原发性睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤的预后影响因素

黄文波，杨彦峰，魏 梁，李东升，高宛生

(郑州大学第一附属医院河医院区泌尿外科一科，河南郑州 450052)

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是成人淋巴瘤最常见的一种类型[1]，原发性睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤(primary testicular diffuse large B-cell lymphoma,PT-DLBCL)是一种非常罕见的结外淋巴瘤，约占全部睾丸恶性肿瘤的5%[2-4]，为60岁以上男性最常见的睾丸肿瘤[2-3,5]，年发病率约3/100万[6]。目前PT-DLBCL缺乏标准化治疗方案，根治性睾丸切除手术联合放疗、化疗及中枢神经系统鞘内预防性注射治疗能改善患者预后[3,6-7],但国内相关研究报道较少。本研究回顾性分析我院近10年来收治的28例PT-DLBCL患者的临床资料及随访结果，探讨PT-DLBCL临床特点，分析预后相关因素，提高疗效。

1 对象与方法

1.1 一般资料收集2010年11月-2021年3月在郑州大学第一附属医院病理确诊的PT-DLBCL患者的临床资料，行手术、化疗及放疗前，所有患者及委托人均签署知情同意书。收集患者年龄、身高、体重、血常规、心电图检查、血清乳酸脱氢酶、甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、彩超、计算机断层扫描(computed tomography,CT)、正电子放射断层成像(positron emission tomography，PET) 、病理结果等临床资料并随访。

1.2 纳入排除标准纳入标准：①2010年11月-2021年3月于郑州大学第一附属医院经病理确诊的PT-DLBCL患者；②患者知情同意并接受睾丸根治性切除手术者。排除标准: ①资料不全者; ②未行手术患者；③合并其他恶性肿瘤患者。最终纳入28例患者。

1.3 治疗方案治疗方案参照《中国弥漫大B细胞瘤诊断与治疗指南(2013年版)》[1]，采用一线化疗方案CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案、R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案,二线治疗方案主要是EPOCH(依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)。中枢神经性系统侵犯防治：鞘内注射甲氨蝶呤或(和)阿糖胞苷。对侧睾丸侵犯预防：根治术后化疗间歇或全部化疗周期结束后行对侧睾丸局部放疗。

1.4 随访①随访方式：3名具有临床睾丸淋巴瘤诊疗经验的泌尿外科、放疗科及肿瘤科医生制定统一术后随访调查问卷，通过术后住院、门诊复查及电话随访方式。②随访时间：以手术时间为随访起点，以肿瘤复发或进展为终点事件，随访截止时限为2021年11月1日。无进展生存时间(progression-free survival,PFS)为手术时间到肿瘤复发或进展时间。③随访内容：主要内容包括术后是否化疗、术后化疗方案(剂量及次数等)、是否有不良反应、术后肿瘤转归情况等。

1.5 疗效评估定期复查血常规、彩超和胸腹部CT等检查。疗效判断标准分为：完全缓解、部分缓解、复发或进展[1]。

2 结 果

2.1 患者资料收集28例PT-DLBCL，年龄34岁～88岁，平均年龄61.3岁，Ann Arbor 分期：Ⅰ期患者12例，Ⅱ期患者9例，Ⅲ期患者1例，Ⅳ期患者6例；临床随访4个月至106个月，中位随访时间12.5个月。国际预后指数(international prognostic index, IPI)评分0～1分(低危组)12例，2分(低中危组)12例，3分(高中危组)4例，无4分及以上(高危组)。纳入患者均行睾丸根治性切除术，术后病理均为弥漫大B细胞瘤，术后9例未行化疗，行CHOP和R-CHOP化疗分别为9例和10例；其中7例行局部放疗，6例接受预防性鞘内注射(4～6次)；经治疗患者完全缓解10例，部分缓解4例，疾病稳定3例，复发或进展11例。其中3例中枢神经系统侵犯，3例淋巴结复发，5例结外器官复发。复发或进展组患者的身高、体重及病史(月)和非复发或进展组的差异无统计学意义(P<0.05).

2.2 原发性睾丸弥漫大B细胞瘤预后影响因素分析患者预后单因素分析结果见表1。多因素分析结果见表2。结果显示,乳酸脱氢酶值(HR=5.694，95%CI1.313～24.701,P=0.020)、术后CHOP或R-CHOP化疗与否(HR=0.220，95%CI0.057～0.849,P=0.028)是原发性睾丸弥漫B细胞淋巴瘤术后复发或进展独立预测因素。

表1 原发性睾丸弥漫大B细胞瘤(PT-DLBCL)预后单因素分析 [例(%)]

表2 原发性睾丸弥漫大B细胞瘤(PT-DLBCL)预后多因素Cox回归分析

3 讨 论

PT-DLBCL由MALASSEZ等在1866年首次报告。作为一种少见的结外淋巴瘤，PT-DLBCL的年发病率约为百万分之三，发病中位年龄为68岁[6]。目前，国内外文献相关报告较少，且多以个案报道形式。本研究中患者年龄34～88岁不等，34岁和48岁各1例，其余患者均超过50岁，平均年龄61.3岁。PT-DLBC常见的临床表现为渐进性阴囊增大，可伴坠胀或疼痛感，并可伴有附睾炎或睾丸鞘膜积液。本研究14例累及左侧睾丸，11例累及右侧睾丸，3例双侧受累；6例伴阴囊坠胀或疼痛，2例伴有睾丸鞘膜积液。体检可触及肿大质硬睾丸肿物，阴囊彩超有助于初步诊断，超声下肿瘤呈低回声样改变。本研究中28例患者的甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素水平均正常。PT-DLBC需要与其他睾丸肿瘤鉴别，生殖细胞肿瘤是最常见睾丸肿瘤，好发于中青年男性，预后较好[8]。患者体检或彩超发现睾丸肿大、实验室检查不支持睾丸生殖细胞肿瘤时，应警惕睾丸淋巴瘤的可能，并完善全身CT评估淋巴结及肿瘤转移情况。此外，PET/CT在睾丸弥漫大B淋巴瘤的术前诊断、分期及预后随访具有明显的优势[1, 9]。PT-DLBC的诊断缺乏特异性肿瘤标记物，确诊需依据病理诊断。

28例患者行经腹股沟或阴囊睾丸根治性切除术，术后病理均为弥漫大B细胞淋巴瘤，1例患者术后病理提示精索侵犯。建议所有可疑患者行经腹股沟切口睾丸根治性切除手术。本研究中行CHOP方案化疗9例，R-CHOP化疗10例。CHOP方案常见的不良反应有恶心呕吐、骨髓抑制等症状，Ⅱ-Ⅲ度不良反应共发生12人次，经对症治疗好转。1例患者在第4周期治疗过程中出现肝功能损害，经对症治疗后肝功能指标恢复正常。R-CHOP方案常见不良反应同CHOP方案类似，此外利妥昔单抗输注时可出现相关不良反应，常见如发热、皮疹等。1例患者输注利妥昔单抗时出现“寒颤、呼吸困难”等症状，经及时对症治疗后缓解。程志祥等对507例弥漫大B淋巴瘤患者长期随访研究中提示大部分患者对CHOP或R-CHOP化疗耐受可[10]。本研究19例患者均顺利完成4～6周期化疗，未发生严重不良反应。由于疾病罕见，患者多为老年男性，缺乏大样本前瞻性研究进一步评估CHOP或R-CHOP方案的有效性及安全性[7]。

至随访截止日期患者完全缓解10例，部分缓解4例，疾病稳定3例，复发或进展11例。其中3例中枢神经系统侵犯，3例淋巴结复发，5例结外器官复发。既往研究提示结PT-DLBCL外复发风险高[3]，常见为中枢神经系统[11]和对侧睾丸复发。本研究中3例患者双侧睾丸根治性切除术，术后病理证实2例双侧睾丸同时受累；25例单侧睾丸根治患者(7例行对侧睾丸放疗)至随访结束未见对侧睾丸复发。血睾屏障和血脑屏障存在使得预防性化疗药物难以进入，这可能是中枢神经系统和对侧睾丸易于受累的机制之一[12]。2011年国际结外研究组[7]对53例原发性睾丸淋巴瘤患者(Ⅰ期40例、Ⅱ期13例)的一项前瞻性临床试验研究，完成R-CHOP、预防性对侧睾丸放疗和预防性鞘内注射的综合治疗，98%(52/53)的患者早期完全缓解，当中位随访时间65个月，患者5年无进展生存率为74%。本研究PT-DLBCL预后多因素Cox回归分析显示,术后联合使用CHOP或R-CHOP方案化疗(HR=0.220，95%CI0.057～0.849,P=0.028)有助于降低PT-DLBCL术后出现复发或进展的风险。12例Ⅰ期患者中6例单纯手术治疗，其中有4例复发，1例术后96个月后复发，其余3例术后2年内复发。提示局限睾丸的PT-DLBCL单纯手术治疗术后复发风险较高。国际结外研究组回顾性分析373例患者，提示术后联合以蒽环类为基础的化疗降低患者复发或进展风险[3]。国际预后指数(International Prognostic Index，IPI)评分综合了肿瘤分期、年龄、体力情况、血清乳酸脱氢酶水平的等多项参数被广泛用了弥漫大B淋巴瘤的预后危险分层[1, 7]；本研究提示术前乳酸脱氢酶值(HR=5.694，95%CI1.313～24.701,P=0.020)升高患者可能有更高的肿瘤复发或进展风险。这可能同乳酸脱氢酶参与肿瘤细胞糖酵解产生乳酸，降低局部PH值有关[13]。既往研究提示肿瘤局部微酸性环境同其浸润和转移相关[14]。

综上所述：PT-DLBCL是一种罕见恶性睾丸肿瘤，复发或进展风险高。50岁以上睾丸占位者应警惕睾丸淋巴瘤可能。术前怀疑原发性睾丸淋巴瘤者，完善血清乳酸脱氢酶检查有助于评估预后；经腹股沟睾丸根治性切除术是主要治疗手段，术后病理可明确诊断。术后联合CHOP或R-CHOP方案化疗可以降低复发或进展风险。