加味小青龙汤治疗风痰恋肺型上气道咳嗽综合征*

杨献丽

河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome，UACS)是一种以慢性咳嗽为主要体征的呼吸系统疾病，主要由变异性鼻炎、慢性咽喉炎、腺样体肥大等疾病所致，是引发慢性咳嗽的主要原因之一[1-2]。该疾病既不是独立疾病，也没有明确的病变范围，临床容易误诊、漏诊，或侧重治疗鼻、咽喉局部病变，导致难以有效根治病因[3-4]。在长期慢性刺激下可引发咳嗽感受器继发性炎症及相关症状，严重影响患者的生活及睡眠质量。以往西医主要采用病因治疗、对症治疗，诸如采用抗组胺类药物、糖皮质激素、抗生素等，在一定程度上能化痰、止咳、抗感染，但作用靶点单一，药物见效慢，部分患者治愈后出现病情反复[5]。

近年来，中医治疗UACS的优势逐步显现。中医认为，该病属“久咳”“鼻渊”等范畴，病机主要在于风、痰、虚、瘀，且风、痰可兼寒热，不同病因之间亦有交互影响。风痰恋肺证是UACS主要证型之一，约占所有证型的41.70%，发病期间风邪、痰邪贯穿始终，风痰互结影响肺气升降、营卫不和，故易成咳嗽[6]。小青龙汤出自《伤寒杂病论》，历经多年临床实践发现，其用于支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘、慢性阻塞性肺疾病等可获取良好效果，虽病有百种、症有千异，但只要抓病机、主症，即可有效辨证施治[7]。目前，临床关于加味小青龙汤治疗风痰恋肺型UACS的研究较少，且多停留在疗效、安全性及症状改善方面，对患者免疫、炎症因子表达的影响还需进一步探讨。本研究选取80例风痰恋肺型UACS患者，采用对比分析法探讨加味小青龙汤治疗的优势，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年5月至2021年12月河南中医药大学第一附属医院收治的80例风痰恋肺型UACS患者作为研究对象，根据抽签法分为对照组和治疗组各40例。对照组男18例，女22例；年龄0～14(7.21±2.12)岁；患病时间2～22(12.51±1.82)周。观察组男19例，女21例；年龄0～15(7.52±2.34)岁；患病时间3～23(12.82±2.01)周。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准中医诊断标准：参照《中医内科学》[8]。经辨证分型符合风痰恋肺证，具体表现为：①主症：咳嗽、咽痒、咳痰[9]；②次症：鼻塞、鼻后滴流感、频繁清嗓、咽喉有异物感；③舌象：白滑、微腻；④脉象：细、滑。符合主症、两项次症或主症、1项次症+舌象即可确诊。

西医诊断标准：参照《咳嗽的诊断与治疗指南(草案)》[10]。具体表现为：①持续性咳嗽，主要以白天发作为主，入睡后咳嗽有所减轻；②咽喉有异物感；③合并鼻部其他疾病史；④发现咽后壁黏液附着；⑤经治疗后症状好转。

1.3 病例纳入与排除标准(自拟)纳入标准：①符合中医、西医疾病诊断标准；②年龄<18岁；③临床资料完整，便于长期追踪随访；④签署知情同意书。排除标准：①合并下气道疾病、胃食管反流性咳嗽、咳嗽变异型哮喘、嗜酸性粒细胞支气管炎等其他气道病变者；②伴有神经系统疾病，无法正常语言沟通者；③存在药物过敏史或近期采用其他方案治疗者；④配合度差，中途退出研究者。

1.4 伦理学问题在研究整个开展过程中，严格遵守“以人为本”理念，以“尊重患者知情权”“尊重患者隐私权”原则，即正式开展研究前，向所有研究对象及其家属详细介绍本次研究的目的、研究方法、研究内容、研究意义，争取研究对象及其家属理解，以达到尊重患者知情权的目的。与此同时，指导研究对象根据自身意愿决定是否接受研究，如果接受则指导其正确签署知情同意书，如果拒绝研究，则终止研究。

1.5 治疗方法对照组：选择性给予抗组胺药物治疗，口服氯雷他定片(百为乐)(万特制药(海南)有限公司生产，国药准字H20020402)，每日1次，每次1片；鼻用糖皮质激素-糠酸莫米松鼻喷雾剂(内舒拿)[Schering-Plough Labo N.V.(比利时)生产，H20140100]，每日1次，每次200 μg；对合并有感染者，给予阿莫西林颗粒(山东鲁抗医药股份有限公司生产，国药准字H37023129)，每日3次，每次2片。持续治疗1个月。

观察组在对照组治疗基础上给予加味小青龙汤治疗，组方：蜜麻黄10 g，芍药、桂枝、半夏各9 g，细辛、甘草3 g，干姜、五味子、苍耳子、辛夷各6 g。并根据患者实际症状进行加减：合并鼻塞者，加路路通15 g；合并咽喉痒者，加防风、僵蚕、蝉蜕各15 g；合并头痛者，加川芎、白芷各15 g；对于痰湿者，加法半夏、厚朴各15 g，茯苓30 g。上药均由本院药房提供。采用煎服形式，将药材冷水浸泡0.5 h后，煎煮15 min，留汁500 mL，分早晚两次服用，期间饮食忌油腻、辛辣、刺激、生冷。

1.6 观察指标(1)记录两组咳嗽、咽部、鼻部症状消失时间。(2)中医证候积分。治疗前后将患者主症、次症根据严重程度进行评分。主症：咳嗽、咽痒、咳痰，按照“无、轻、中、重”分别评为0、2、4、6分。次症：鼻塞、鼻后滴流感、频繁清嗓、咽喉有异物感，照“无、轻、中、重”分别评为0、1、2、3分。得分越高提示症状越严重。(3)咳嗽程度评分。治疗前后采用慢性咳嗽程度评分、视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评价。慢性咳嗽程度评分：①日间咳嗽症状评分：无咳嗽(0分)；偶有短暂咳嗽(1分)；频繁咳嗽，轻度影响生活(2分)；频繁咳嗽，严重影响生活(3分)。②夜间咳嗽症状评分：无咳嗽(0分)；入睡时短暂咳嗽(1分)；因咳嗽轻度影响夜间睡眠(2分)；因咳嗽严重影响夜间睡眠(3分)。VAS评分：画一条长10 cm的横线，由患者根据咳嗽程度选择分值，分值越大提示咳嗽程度越重。(4)免疫功能。治疗前后采集患者空腹状态下外周静脉血5 mL，肝素抗凝后，将标本用红细胞裂解液分离外周血中单个核细胞，PBS重悬。采用流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+。(5)炎症因子。治疗前后采集患者空腹状态下外周静脉血 5 mL，经 3 000 r·min-1作离心处理后，取血清，采用双抗夹心酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor -α，TNF-α)、超敏-C反应蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平。(6)记录两组不良反应发生情况。

1.7 临床疗效判定标准治愈：咳嗽、鼻塞、咽痒等临床症状完全消失，舌象、脉象恢复正常，中医证候积分减少率≥95%；显效：上述部分临床症状及舌象、脉象明显改善，70%≤中医证候积分减少率<95%；有效：上述部分症状得到缓解，症状严重程度由重度转为中度或轻度，舌象、脉象有所改善，30%≤中医证候积分减少率<70%；无效：以上标准均未达到者。

有效率=(治愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较观察组有效率为97.50%，明显高于对照组的80.00%(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 例(%)

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较观察组治疗后主症(咳嗽、咽痒、咳痰)证候积分、次症(鼻塞、鼻后滴流感、频繁清嗓、咽喉有异物感)证候积分明显低于同期对照组(P<0.05)，见表2、表3。

表2 两组患者治疗前后主症积分比较 分)

表3 两组患者治疗前后次症积分比较 分)

2.3 两组患者咳嗽、咽部症状、鼻部症状消失时间比较观察组咳嗽、咽部、鼻部症状消失时间均明显少于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者咳嗽、咽部症状、鼻部症状消失时间比较

2.4 两组患者咳嗽程度评分比较观察组日间咳嗽症状评分、夜间咳嗽症状评分及咳嗽VAS评分均明显低于对照组(P<0.05)，见表5、表6。

表5 两组患者慢性咳嗽程度评分比较 分)

表6 两组患者VAS评分比较 分)

2.5 两组患者治疗前后免疫功能比较治疗后，观察组CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组(P<0.05)，见表7。

表7 两组患者治疗前后免疫功能比较

2.6 两组患者治疗前后炎症因子水平比较观察组治疗后TNF-α、hs-CRP、IL-6水平低于同期对照组(P<0.05)，见表8。

表8 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

2.7 两组患者不良反应比较两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表9。

表9 两组不良反应发生率比较 例(%)

3 讨论

据调查，UACS患病率在我国高达12%，约占呼吸科门诊就诊量33.33%[11]。现阶段，关于该疾病发生机制尚未完全阐明，有研究报道，气道慢性炎症、气道重塑[12]、炎症细胞分泌异常与UACS发病有关联[13]。欧洲呼吸学会认为，引发UACS的原因主要为慢性鼻炎、鼻窦炎[14]。近年来，随着西医病理学研究逐步深入，临床对UACS的定义及发生机制进行了细化阐述，认为此类疾病多由鼻部疾病引发呼吸道黏膜炎症所致，造成鼻内炎性介质增多，经鼻后孔倒流反复刺激咽喉、支气管、支气管黏膜下感受器，引发咳嗽不止，严重影响患者的生活、工作。目前，临床主要采用对症干预，常采用抗组胺药+糖皮质激素+抗感染药物联合的给药模式[15]，其中抗组胺药物氯雷他定属于一种选择性外周H1受体拮抗剂，能够缓解过敏反应引发的气道痉挛，减轻咳嗽、鼻痒等症状。鼻用糖皮质激素通过喷雾剂直接作用于鼻部病灶部位，通过抑制巨噬细胞、白细胞在炎症部位聚集，可抑制溶酶体酶的释放及炎症化学中介物的释放，起到抗炎的效果；同时，还能够减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞数目，抑制免疫球蛋白、细胞表面受体结合，从而抑制白介素合成、释放，避免T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，进而减轻原发免疫反应。阿莫西林克拉维酸钾分散片是临床常用的一种复方制剂，由阿莫西林、克拉维酸钾按71配比组成，两者结合能增强抗菌活性，对耐药菌株更为有效，现已成为治疗产酶耐药菌细菌及敏感菌引发感染的首选药物[16]。但常规西医治疗作用靶点单一，无法有效根除病因，治疗后容易出现病情反复的现象，导致总体临床疗效并不理想。近年来，中医治疗呼吸系统疾病方面积累了大量经验。有研究认为，在西医治疗基础上给予中药汤剂口服治疗，更能有效切中病机，实现病本兼治。为了进一步改善UACS患者预后，快速有效缓解其临床症状，本研究设计对照试验，旨在深入挖掘中医药的应用优势。

中医并无UACS记载，而传统的咳嗽病无法完全体现该疾病的确切内涵，只能反映鼻、咽喉局部特征，根据其发病特点、临床表现等，中医将其归为肺系病范畴。该病病因、病机复杂，病位在鼻、咽喉，关乎肺、脾、胃，根据病因病机主要分为：①外感风邪，伏肺致病。《外台秘要》曰：“鼻为肺窍，下连于喉，直贯于肺。”因此，一旦鼻为风袭，伤及咽喉、肺脏，导致鼻咽不利、肺气上逆。②内外相因，虚实夹杂。《素问·咳论》曰：“寒饮食入胃，从肺脉上行致肺寒，内外合邪，为肺咳。”《素问·评热病论》曰：“邪之所凑，其气必虚。”可见正虚则容易遭受外邪侵袭，或正虚致脏腑功能紊乱而生内邪，成内外虚实夹杂，形成UACS。

根据中医辨证，UACS可分为肺脾气虚证、风痰恋肺证、湿热内蕴证、痰热上泛证、肺肾两虚证、痰湿上壅证，其中风痰恋肺证较为常见。《景岳全书》云：“营卫不和，气化失司，导致气机不调引发津液不归，形成痰液。”《诸病源候论》曰：“诸痰者，源于血脉壅塞，饮水不消散形成痰液。”结合“风者，百病之长也，随其变化生他病也”，提示致病之本在于营卫不和，致病之标在于肺失宣降，源于风邪外犯。一般情况下，UACS发病早期多为风邪犯肺，津液代谢异常，停蓄不布，久而久之形成痰液。而痰为阴邪，容易阻滞肺部气机升降，发展为咳嗽，可见发病后期与痰合邪为患，犯于肺、恋于肺，使疾病迁延难愈。结合以上理论基础，笔者认为UACS治疗关键在于疏风宣肺、化痰利咽。

本研究结果显示，观察组有效率为97.50%，明显高于对照组的80.00%(P<0.05)，且中医主症、次症评分及咳嗽程度评分均明显下降，提示加味小青龙汤治疗风痰恋肺型UACS的效果确切，能有效改善患者的临床症状。林劲榕等[17]发现，加味小青龙汤治疗风痰恋肺型UACS疗效显著，治疗两周后能够改善患者咳嗽积分、咳嗽VAS评分及中医证候积分。小青龙汤出自张仲景《伤寒杂病论》，适应证为外寒内饮，方中各药配伍严谨，散中有收，开中有合。方中蜜麻黄辛、微苦，归肺经、膀胱经，具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿之功；芍药以根入药，称“白芍”，性微寒，味苦，能镇痛镇痉、祛瘀通经；桂枝味甜、微辛，皮部味较浓，发汗解肌、温经通络、助阳化气、散寒止痛；半夏归脾、胃、肺经，具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结的功效；细辛味辛性温，归心、肺、肾经，可祛风散寒、行水开窍；干姜味辛、性热，归脾、胃、肾、心、肺经，能够温中散寒、回阳通脉、温肺化饮；五味子味辛、微苦，有敛肺止咳、滋补涩精、止泻止汗之效；苍耳子味苦、甘、辛，性温，归肺、肝经，具有散风除湿、通窍等功效；辛夷辛温，归肺、胃经，发散风寒、通鼻窍。纵观全方，蜜麻黄、桂枝共为君药，散寒解表，祛除外寒；干姜、细辛共为臣药，助君药散寒，温肺化饮；余药为佐药，起到敛肺止咳、养血、调和胃气、祛风通窍的作用。本研究结果显示，治疗后观察组咳嗽、咽部、鼻部症状消失时间均明显短于对照组(P<0.05)，提示小青龙汤在改善风痰恋肺型UACS患者症状中具有明显优势，这与上述分析相一致。研究发现，小青龙汤具有温肺化饮之功，在咳嗽、支气管炎、鼻后滴流综合征等疾病治疗中均有良好效果[18-23]。用药期间药物不良反应监测结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

UACS主要病理机制在于鼻腔分泌物经鼻后孔入咽喉部倒流所致，因西医临床无特异性治疗方案，导致患者长期咳嗽、病情反复，造成机体免疫紊乱，出现Th1/Th2漂移[24]。T淋巴细胞亚群的表达水平是人体免疫系统的重要组成部分，当分泌的CD3+、CD4+下降及CD8+上升，提示机体免疫应答紊乱，可能存在免疫抑制。本研究发现，观察组上述指标明显改善，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组IL-6、TNF-α、hs-CRP明显低于对照组(P<0.05)。以上说明，小青龙汤能够有效降低机体炎症反应，主要与该方剂调节机体免疫有关[25-27]。

综上所述，加味小青龙汤治疗风痰恋肺型UACS的效果确切，能够有效改善临床症状及咳嗽程度，调节机体免疫及炎症因子表达。