临床药师参与1例胰岛素联合二甲双胍治疗妊娠期糖尿病患者的药学监护

刘婷婷 王先利

摘 要 目的：探讨妊娠期糖尿病患者的药物治疗方案选择及其药学监护。方法：临床药师通过参与1例妊娠期糖尿病患者的药物治疗，协助医师制定和评估治疗方案，对患者进行药学监护和用药教育。结果：通过重组人胰岛素、精蛋白锌重组人胰岛素、地特胰岛素及超说明书联合二甲双胍的治疗，患者血糖达标，未出现药物不良反应。结论：临床药师作为临床治疗团队中的一员，对患者进行疗效和不良反应监护，通过对患者进行用药教育，提高患者用药依从性，保障患者用药安全、经济、有效。

关键词 临床药师 妊娠期糖尿病 胰岛素 二甲双胍 药学监护

中图分类号：R977.15； R714.256 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2022）11-0042-04

引用本文 刘婷婷， 王先利. 临床药师参与1例胰岛素联合二甲双胍治疗妊娠期糖尿病患者的药学监护[J]. 上海医药， 2022， 43（11）： 42-45.

Clinical pharmacist participates in pharmaceutical monitoring of a patient with pregnant diabetes treated with insulin and metformin

LIU Tingting1， WANG Xianli2

[1. Department of Pharmacy， the First Hospital affiliated to Anhui Medical University （Traditional Chinese Medicine Chemistry Class ⅢLaboratory of National Administration of Traditional Chinese Medicine）， Hefei 230022， China； 2. Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200090， China]

ABSTRACT Objective： To explore the choice of pharmacotherapeutic regimen and pharmaceutical care in a pregnant patient with diabetes. Methods： By participating in the drug treatment of a patient with gestational diabetes， the clinical pharmacist assisted the doctor in formulating and evaluating the treatment plan and provided pharmaceutical care and medication education for the patient. Results： The blood glucose of the patient reached the standard and no adverse drug reactions occurred by the treatment with recombinant human insulin， zinc protamine recombinant human insulin， insulin detemir and off-label combined with metformin. Conclusion： Clinical pharmacists as a member of the clinical treatment team can monitor the efficacy and adverse reactions of patients， improve the medication compliance of patients by medication education， and ensure the safety， economy and effectiveness of medication.

KEY WORDS clinical pharmacist； pregnant diabetes； insulin； metformin； pharmaceutical care

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM）患者血糖控制不良，對母儿影响极大，且GDM病患可能成为2型糖尿病的高危人群。早期开展诊断与治疗，可提升GDM患者的治疗有效率和生存质量，保障母儿安全。GDM的治疗目标是控制血糖更加接近正常水平，如果采用饮食、运动无法让患者症状得到有效控制，胰岛素是常用的治疗药物[1]。二甲双胍通过降低肝脏葡萄糖输出量，增加胰岛素敏感性和提高外周血糖吸收来发挥降血糖作用，已广泛用于育龄期2型糖尿病妇女和多囊卵巢综合征患者，但二甲双胍用于妊娠期妇女仍为超说明书用药。本文报道1例采用二甲双胍和胰岛素联合治疗的GDM病例，并进行深入分析。

1 病史资料

患者，女性，36岁，因“G4P0，孕32+5周，血糖控制欠佳”入院。孕妇平素月经尚规则，3～5/28 d，末次月经2020年3月14日，预产期2020年12月21日，停经超过1月验尿人绒毛膜促性腺激素（+），早孕反应轻，孕早期无阴道流血流液等不适，未行保胎治疗。孕12+2周我院建卡，建卡时空腹血糖5.2 mmol/L，进一步行75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test， OGTT）：5.1-9.6-7.5 mmol/L，诊断“妊娠期糖尿病”。予饮食控制、适当锻炼，定期监测血糖，空腹血糖波动于5.3～6.6 mmol/L，餐后2 h血糖波动于5.4～13.7 mmol/L，血糖控制欠佳。于2020年7月14日即孕17+3周收入院予胰岛素调整血糖，好转后出院。出院后以地特胰岛素晚22：00 18 U皮下注射，重组人胰岛素（商品名：优泌林R）早餐前14 U，晚餐前10 U皮下注射调整血糖。于2020年10月29日门诊检查示尿糖3+，酮体1+，拟以“妊娠期糖尿病”收住入院治疗。

入院查体：体温36.9 ℃，脉搏101次/min，呼吸20次/min，血压105/65 mmHg。患者身高158 cm，孕前体质量60.5 kg，体质量指数（body mass index， BMI）26.8 kg/m2。产科查体：腹部形状圆隆，软，无压痛、反跳痛。宫缩：无，胎位：头位，胎心位置：左下腹，胎心次数：156次/min，胎动：正常。

辅助检查：2020年6月9日OGTT，空腹血糖5.1 mmol/L，1 h血糖9.6 mmol/L，2 h血糖7.5 mmol/L；2020年7月14日糖化血红蛋白5.4%，糖化白蛋白12.1%；2020年10月29日尿常规：酮体1+，葡萄糖3+，其余无殊。

入院诊断：①妊娠期糖尿病（A2）；②BMI>24 kg/m2；③高危妊娠监督（流产≥3次）；④孕4次，产0次，孕32周+5 d，头位。

2 治疗经过

入院后胰岛素治疗方案逐步调整为三餐前皮下注射短效胰岛素优泌林R 20 U、12 U、18 U，晚22：00皮下注射长效胰岛素（地特胰岛素）26 U。治疗4 d（2020年11月2日），血糖仍控制不佳，胰岛素治疗方案调整为三餐前皮下注射优泌林R 24 U、16 U、22 U，16：00皮下注射地特胰岛素30 U，22：00皮下注射中效胰岛素优泌林N 8 U。住院期间根据血糖水平多次增加胰岛素剂量，患者血糖控制仍不佳，空腹血糖波动在6.4～7.0 mmol/L，餐前血糖5.2～8.2 mmol/L，餐后2 h血糖7.2～10.2 mmol/L。考虑患者较胖（BMI>24 kg/m2），空腹、餐前和餐后血糖较高、不稳定、波动大，胰岛素总用量已达到100 U/d仍难以控制，遂加用二甲双胍0.5 g，bid，po，并逐步调整胰岛素用量。至2020年11月10日，血糖值在理想范围（4.6/6.2-4.7/7.7-6.9/7.7-7.1 mmol/L），故确定胰岛素及二甲双胍治疗方案为三餐前优泌林R 34 U、24 U、26 U，16：00地特胰岛素40 U，22：00优泌林N 28 U，二甲双胍0.5 g，bid，po。11日晨空腹血糖5.3 mmol/L，患者血糖控制可，整个治疗过程中未发生明显胃肠道反应，未出现低血糖及低血糖反应，予出院，出院后观察血糖变化，定时产检，警惕低血糖发生。患者血糖监测记录，具体胰岛素及二甲双胍治疗方案见表1。

3 讨论

3.1 GDM的胰岛素治疗

糖尿病与妊娠的不良结局关系密切，与妊娠期高血压、子痫、巨大儿、剖宫产率上升、宫缩乏力、血栓性疾病、产后大出血等密切相关，并可能对子代发生肥胖、2型糖尿病、畸形及成年后疾病具有明显影响，因此对GDM患者应加强管理[2]。若饮食、运动调节1周后GDM患者血糖仍控制欠佳（空腹血糖>5.3 mmol/L，餐后1 h和2 h血糖分别>7.8 mmol/L和6.7 mmol/L），或者控制饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖又超标，或者出现糖尿病急性并发症等应激状态使血糖显著升高，则必须采用胰岛素治疗。胰岛素不仅降糖作用可靠，而且是大分子蛋白，不会通过胎盘对胎儿造成不良影响，同时也不会对孕妇内源性胰岛素的分泌造成远期影响，因此被认为是妊娠期控制糖代谢紊乱的最佳选择[3]。

该患者既往无糖尿病史，孕12+4周诊断为妊娠期糖尿病。予饮食控制、适当锻炼后，空腹血糖5.3～6.6 mmol/L，餐后2 h血糖5.4～13.7 mmol/L，未达理想范围，应积极给予胰岛素治疗。妊娠期降血糖常用药物方案包括中效或长效胰岛素作为基础胰岛素控制夜间及餐前血糖，短效或超短效胰岛素控制餐后血糖，两者联合可模拟胰岛素生理规律[4]。

患者空腹、三餐前后、夜间血糖均偏高，因优泌林R为短效胰岛素，起效时间为30～60 min，作用达峰时间为30～90 min，作用持续时间可维持5 h，用于控制餐后血糖；优泌林N为中效胰岛素，起效时间为2～4 h，作用达峰时间为6～10 h，作用持续时间可维持18 h；地特胰岛素为长效胰岛素，作用达峰时间为6～8 h，作用持续时间24 h，用于控制基础血糖。依据患者血糖水平选用联合用药方案优泌林R（短效，餐前）+优泌淋N（中效，22：00）+地特胰岛素（长效，16：00），方案合理。关于胰岛素使用剂量，GDM患者初始予小剂量胰岛素，中晚孕期参考用量0.5～0.8 U/（kg·d），每次增減2～4 U。患者孕前体质量60.5 kg，结合患者血糖水平，胰岛素用量逐步增量，于使用量达100 U/d时，考虑患者胰岛素使用量大，且患者BMI高，不排除胰岛素抵抗等情况，同时予二甲双胍0.5 g、bid治疗，监测血糖和调整胰岛素用量，当二甲双胍联合152 U/d的胰岛素时，患者血糖接近目标血糖。该患者胰岛素用量大，临床药师进行用药宣教嘱患者注意有无低血糖反应，如疲倦、心悸、头痛、出汗等发生，如有轻微症状可吃小块饼干缓解。

3.2 二甲双胍在妊娠期糖尿病治疗中的得与失

二甲双胍为双胍类口服降血糖药，可增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用；增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、肾髓质、肠道、皮肤、血细胞等；抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出；抑制肠壁细胞摄取葡萄糖[5-6]。美国妇产科学会在2013年提出二甲双胍同胰岛素一样可作为治疗妊娠期糖尿病的一线用药[7]。国际妇产科联合会指南在2015年指出二甲双胍在妊娠中晚期使用是安全有效的，可以作为GDM患者饮食、运动治疗失败后的一线用药[8]。英国国家健康与临床优化研究所和内分泌协会指南认为胰岛素、格列本脲和二甲双胍可作为妊娠糖尿病的一线治疗选择，二甲双胍可适用于治疗前肥胖、拒绝注射或起始胰岛素剂量过大的患者。但美国糖尿病协会、国际糖尿病联盟、澳大利亚妊娠糖尿病学会等指南仍建议使用胰岛素治疗GDM，除非患者拒绝注射治疗[9]。

二甲雙胍主要通过P糖蛋白转运。由于相对分子质量小、亲水性高及缺乏相应的结合蛋白，其可自由通过胎盘屏障。传统认为妊娠期不宜使用二甲双胍的风险主要就在于其可透过胎盘，且脐血中浓度可达母体浓度的2倍，在胎儿血循环中的浓度能达到母体血药浓度的40%～50%，<20%的部分可进入胎盘内[10]。但很多研究结果显示，二甲双胍与母亲、胎儿的并发症无相关性，未见对新生儿及婴幼儿有不良影响。分别给予二甲双胍及胰岛素治疗，两组之间的过期妊娠及胎儿死亡率无显著差异，且二甲双胍组不良妊娠结局如剖宫产率、早产率、大于胎龄儿、转儿科率较胰岛素少[11]。疗效方面，分别给予二甲双胍或胰岛素，结果显示孕妇血糖控制、妊娠期高血压及产后糖耐量，两组间也无显著差异，且更多孕妇愿意选择口服二甲双胍治疗[12]。胰岛素组的新生儿在重症监护室平均观察时间比二甲双胍组长，胰岛素组医疗费用是二甲双胍组的5～10倍。二甲双胍可显著降低GDM患者远期发生糖尿病的风险[13]。联用二甲双胍可有效降低胰岛素用量，有调查显示，分娩前胰岛素用量联用者和不联用者相当，但联用二甲双胍孕妇的孕期胰岛素增加量和每单位体质量的每周胰岛素增加量都明显下降了。妊娠期显性糖尿病的分娩前用量明显低于不联用者[14]。对于超重和肥胖妊娠糖尿病患者，联用二甲双胍者胰岛素用量明显下降，新生儿体质量明显低于单独使用胰岛素者[15]。针对胰岛素用量>100 U/d、联用二甲双胍获益情况，分娩前胰岛素用量方面，联用者似乎和不联用者相当，但联用二甲双胍孕妇的孕期胰岛素增加量和每单位体质量的每周胰岛素增加量都明显下降；此外，联用二甲双胍孕妇的巨大儿比例下降[16]。因此，体质量较大、胰岛素用量>100 U/d，或用药依从性差等特殊患者，采用二甲双胍及胰岛素联合降糖治疗，可实现更好的血糖控制。

该患者联用二甲双胍后续第3次入院，胰岛素剂量由152 U/d减至86 U/d，仍能实现血糖达标，血糖波动较小，后顺利分娩。患者使用胰岛素联用二甲双胍期间，应注意监测血糖、酮体、血钾、血压，注意警惕低血糖的发生。

4 结语

对于超重和肥胖、胰岛素用量>100 U/d的GDM患者，胰岛素联用二甲双胍治疗，患者可能获益。作为产科临床药师，笔者在药学服务实践过程中发现，GDM患者存在对疾病认识不足或过度恐惧、拒绝使用胰岛素、不能正确识别药物不良反应等问题，依从性差，从而影响治疗效果。因此，对妊娠期糖尿病患者实施药学监护，加强患者用药教育具有必要性。

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