浅论嵌合抗原受体T细胞治疗产品的防混淆、防污染挑战

丁力承 金德庄 李香玉

摘 要 嵌合抗原受体T细胞治疗产品的上市，标志着个体化治疗进入了一个新阶段。但因该类产品生产工艺复杂，相关产业链尚未真正成熟，而此产业现又处在快速发展的上升阶段，整个业界存在一定的人才缺口，对产品上市后的质量管理和监管提出了挑战。本文从嵌合抗原受体T细胞治疗产品的特点出发，分析该类产品在防混淆、防污染方面面临的问题，以期业界加强质量管理，确保产品质量和安全。

关键词 嵌合抗原受体T细胞 质量管理 药品监管

中图分类号：R951； R979.19 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2022）11-0011-03

引用本文 丁力承， 金德庄， 李香玉. 浅论嵌合抗原受体T细胞治疗产品的防混淆、防污染挑战[J]. 上海医药， 2022， 43（11）： 11-13.

Discussion on the challenge to prevent chimeric antigen receptor T cell therapy products from mix-up and contamination

DING Licheng， JIN Dezhuang， LI Xiangyu

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The marketing authorization of chimeric antigen receptor T cell （CAR-T） therapy products marks that the individualized therapy has entered a new stage. However， the relevant industrial chain has not really matured due to the complex production process of such products. Although this industry is now in the rising stage of rapid development， the whole industry poses a challenge to the quality management and supervision of products after marketing because there exists a certain talent gap. This paper analyzes the problems faced by these products to be prevented from mix-up and contamination so as to strengthen the quality management and ensure the product quality and safety based on the characteristics of CAR-T therapy products.

KEY WORDS chimeric antigen receptor T cell； quality management； drug regulation

风险管理已广泛应用于药品研发和质量管理。与传统药品相比，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）治疗产品具有独特的特点，这对其生产质量管理和监管提出了挑战。本文分析CAR-T治疗产品在防混淆、防污染方面面临的问题，希望业界重视，确保产品质量和安全。

1 CAR-T治疗产品的特点

1.1 个体化产品

个体化产品意味着不能大规模生产。就目前的生产模式而言，CAR-T治疗产品生产流程中存在着大量的开放式和手工处理步骤，这些步骤非常容易受到操作人员之间的差异和污染的影响。此外，供体材料存在着固有的可变性，此也不同于传统药品。

CAR-T治疗产品的起始物料为患者细胞，其经医疗机构采集，然后运送到生产基地，生产成产品后再冷链运送至医疗机构，回输给患者。由于供体材料来源于人体，可能含有传染病病原体[1]，而产品的给药途径是经静脉输注，也需避免病原微生物污染。因此，对于CAR-T治疗产品的生产和使用，都须保证能够防止病原微生物污染和交叉污染。

1.2 以细胞为活性物质的生物制剂

与利用细胞生产蛋白类大分子生物制剂不同，细胞治疗产品的活性物质是细胞本身。CAR-T治疗产品的生产需要额外的处理步骤，如细胞激活、转染、扩增、保存和分配，这使得其生产过程面临的挑战与其他生物制剂不同。举例来说，该类产品不能进行除菌过滤，而须在整个生产过程中控制微生物污染风险。从生产的复杂程度来说，虽然作为个体化治疗产品量小，但生产过程中用到的物料种类却很多，且生物活性物质占了一定的比例。

2 CAR-T治疗产业的特点

CAR-T治疗产业虽已经历多年发展，并已有产品获准上市[2-3]，但就整个产业来说，还处在快速发展中，尚未成熟。例如，在上游物料供应链方面，部分物料供应商单一，且物料多为非定制化物料，产品生产过程中需要增加额外的准备操作步骤。此外，虽然现在商业化生产用设备在功能上可以实现封闭，但与相邻单元操作的封闭集成仍是一个挑战，尤其是在匹配来自不同供应商的消耗品时，仍然有存在暴露风险的操作[4]。

3 CAR-T治疗产品质量管理面临的挑战

3.1 防混淆挑战

防混淆、可追溯本就是药品生产质量管理规范的基本要求[5]，而CAR-T治疗产品的特点更凸显了在其从供体材料接收、运送、生产到临床使用全过程中防止混淆、差错和可追溯的重要性。由于这些流程发生在不同的设施中，并由不同组织的多个人执行和处理，故涉及到供体材料和产品的供应链管理。针对此方面的风险，上海药品审评核查中心等起草并发布了《自体CAR-T细胞药品供应链管理规范》[6]，以明确药品上市许可持有人和供应链相关方的职责，并就整个供应链流程提出了技术要求。值得一提的是，该管理规范对药品上市许可持有人提出了建立数字化信息平台的要求，平台应覆盖供应链全流程，以实现对CAR-T治疗产品的全程信息化管理。数字化信息平台能为保证供体材料和產品的防混淆和可追溯性提供重要保障，应严格按照计算机化系统管理。必须保证对每个患者的每次单采都有一个对应的唯一追溯码，该追溯码应与实物绑定，并保证最小包装的完整性和可追溯性。另外，生产过程中也须采取适当的措施来防混淆。采用信息化管理应较采用纸质记录等传统方式更为可靠，尤其是在可以实现唯一追溯码在不同系统间兼容的情况下。A636CD05-F3BB-4D7F-830D-328A56D78017

3.2 防污染挑戰

CAR-T治疗产品是以细胞为活性物质的生物制剂，现有的灭菌/除菌工艺不适用于该类产品，故须保证整个生产过程的无菌。这对质量管理来说是一项艰巨的任务，需要从人员和操作、设施、物料、环境监测等各个环节来予以保障。人员和操作方面，无菌操作的要求和无菌制剂相同，但CAR-T治疗产品生产的无菌操作更为精细，要求也更高。厂房等设施设计时就须提前考虑人、物流和物料传递方式等因素，包括各种耗材和辅助器具，有些可以灭菌，有些无法灭菌，只能采用各种方法进行消毒。空调系统设计时必须考虑气流流型及空调系统运行后的周期性环境消毒方式。总体来说，在设计厂房等设施时不仅需要考虑生产工艺、设备布局，还须提前规划好无菌保障相关措施及相应的实现方式。物料方面，因为CAR-T治疗产品的产量有限，相关物料供应商提供的往往是非定制的分装的物料，分装操作可能会引入污染。物料传递过程中也须防污染。各种物料的适当包装形式和消毒/灭菌方法都应经过验证。质量管理除须采取有效措施外，还须使用适当的工具来进行检测、评估。以上讨论的都为无菌保障措施，而环境监测则是评估生产环境的重要工具。微生物监测可对受控环境微生物污染情况进行有效监测，以便控制。中国药典建议，对受控环境收集到的微生物进行适当水平的鉴定[7]。微生物菌群信息有助于预期常见菌群，并有助于评估清洁或消毒的规程、方法，所用清洁剂或消毒剂，以及微生物监测方法的有效性，尤其当微生物超过监测限度时，微生物鉴定信息有助于污染源的调查。必要时，可以考虑在洁净区外围也进行微生物监测，以对受控区域的微生物情况有更全面的掌握。

除微生物污染外，因起始物料来源于人体，CAR-T治疗产品还存在着病毒污染、交叉污染的风险。血液制品可能是一个适当的参照。血液制品的生产工艺被要求具有一定的去除/灭活部分病毒的能力，生产过程中应采用特定的去除/灭活病毒方法[8]。考虑到CAR-T治疗产品生产无法采用类似工艺，且通常无法检测细胞是否含有外来病毒，防止病毒污染和交叉污染显得尤为重要。在物料方面，仅用于细胞培养的基础培养基就要用到50多种必需营养素（如氨基酸、维生素、微量元素）和其他化学物质。使用动物和人类来源的物料会增加病毒污染风险。一种理想的策略（也能用于重组蛋白生产）是开发不需要使用动物和人类来源的物料的细胞培养基[9]。关于生物制剂生产中的病毒污染事件，曾有高效过滤器的污染病毒检测结果呈阳性的报告[10]。虽然有人认为病毒在生产设施中雾化的可能性很低，但此报告却表明这并非不可能，提示我们应该采取适当和充分的预防和监测措施来降低和控制各种风险。

3.3 工艺控制上的挑战

CAR-T治疗产品生产以患者细胞作为起始物料，由于不同患者的个体差异，包括T细胞的状态及其数量、亚群比例等，使得在扩增等生产步骤中，因不同类型细胞的扩增特征不同等原因，出现细胞组成上的不受控制的异质性[11]。至于生产工艺控制，美国FDA在对细胞治疗产品的许可前检查中对制造商制定的关键工艺参数和重要工艺参数的接受标准提出了质疑，并建议修改这两类工艺参数的可接受范围，认为简单的3倍标准差可能不是一个合适的方法[12]。细胞治疗的发展前景受到其产品的可重复制造以用于数千名患者的挑战。重要的是要认识到，早期临床研究所用CAR-T治疗产品的生产方法通常是手工执行的，难以控制和标准化，可能不能直接转化为商业规模的生产。有些物料可能仅有单一供应商，这通常被视为供应链风险。以上是对制造商工艺控制能力挑战的不完全列举，重要的是应做好前瞻性的风险评估。这些挑战在商业化生产阶段仍持续存在，且商业化生产阶段须满足更严格的质量管理要求。举例来说，如果对工艺变异性控制存在不足，就不能及时识别变异，并作为偏差进行调查，当发生偏差时，根本原因的调查就会非常困难。因此，应保证质量管理体系能够得到持续改进，但这又对变更管理中的可比性研究提出了挑战。

4 结语

CAR-T治疗产品及其产业的特点对其质量管理提出了挑战。为应对这些挑战，笔者认为人用药品注册技术要求国际协调会发布的指导原则Q10（药品质量体系）是一个良好的参考。正是基于对该指导原则所倡导的“质量源于设计”理念的认识，笔者对CAR-T治疗产品特点及其质量管理风险作了一些列举，主要是希望业界有所认识，树立以终为始，设计质量于前，并持续改进的观念。

参考文献

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