环孢素A联合泼尼松治疗老年特发性膜性肾病效果的Meta分析

刘孟宇

（北京怀柔医院，北京 101400）

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）作为肾病综合征常见类型，多发于老年群体，约占全部肾病综合征的20%～40%，且据报道，近年来IMN发生率逐年升高［1］。相关研究表明，IMN的发生与炎症因子活化、免疫失衡等密切相关，而基于这一发病机制，临床采取抗炎、免疫抑制剂等治疗可取得一定干预效果［2］。泼尼松是临床治疗IMN常用肾上腺皮质激素类药物，其可减轻机体炎症反应，改善临床症状，但单一应用疗效欠佳［3］。环孢素A是一种新型免疫抑制剂，其通过选择性阻滞T细胞活化、增殖，可调节机体免疫功能［4］。目前，已有多项研究观察环孢素A联合泼尼松治疗老年IMN应用效果，但尚缺乏系统评价。鉴于此，本研究重在评价环孢素A联合泼尼松治疗老年IMN应用效果。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索方法 全面检索已在学术期刊上成功发表及刊出的有关环孢素A联合泼尼松治疗老年IMN的应用效果相关随机对照试验文献，检索数据库包括中国知网、万方、维普期刊、中国生物医学文献服务系统等；检索期限设定为2010年1月1日—2021年1月1日；检索关键词为特发性膜性肾病、老年、环孢素A、泼尼松、随机对照试验等；检索时以主题词+自由词方式检索，并检索相关文献中参考文献，避免遗漏。

1.2 文献纳入与排除标准 ①纳入标准：纳入的试验对象为IMN患者；纳入文献的研究方式均为随机对照；纳入文献的观察组/研究组患者均接受环孢素A联合泼尼松治疗；纳入文献的观察指标包括疗效、生化指标、肾功能、炎症指标、不良反应、复发率等。②排除标准：文献重复发表，或无原始数据；综述、专家经验等非随机对照研究文献；未设计对照组，或两组未明确具体治疗时间；观察指标中缺乏具体数据。

1.3 文献筛选、提取及质量评价 ①文献筛选、提取：由作者独立评价收集的文献并提取相关资料，评价方式为首先阅读相关文献题目与摘要，根据文献纳入与排除标准，剔除不符合的相关文献；然后建立数据库，将符合要求的文献主要作者、文献发表时间、研究分组方法、观察指标等主要数据录入。②文献质量评价：依据改良Jadad量表［5］评价文献质量，量表包括盲法、随机序列产生、随机化隐藏、撤出与退出4项，其中前3项采用0～2分3级评分法，最后1项采用0～1分2级评分法，量表得分范围于0～7分，得分≥3分即评价为高质量文献。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.0软件分析纳入的文献，计量资料用均数差及其95%置信区间表示［MD（MD的95%CI）］，P＜0.05为差异有统计学意义；采用χ2检验分析各研究间异质性，若P≥0.1即各研究间有同质性，P＜0.1即各研究间有异质性，分析异质性的来源，若未找到异质性原因则采用随机效应模型分析；根据研究结果绘制森林图，并绘制漏斗图，按照分布形态判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛查情况 初检删选出537篇文献，根本文献纳入与排除标准剔除529篇，最终纳入文献8篇，共计IMN患者546例。筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献研究基本特征 本研究共计纳入546例IMN患者，其中观察组/研究组273例，对照组273例，均为国内研究；纳入8篇文献的研究特征见表1。

表1 纳入文献研究基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 研究纳入的8篇文献经改良Jadad量表评价发现，5篇文献Jadad评分为3分，文献质量较高，3篇文献Jadad评分为2分，文献质量较低，无文献提及盲法、撤出与退出。见表2。

表2 纳入文献的质量评价

2.4 主要观察指标的Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 8篇文献均观察环孢素A联合泼尼松治疗IMN临床疗效，可获得有效数据；纳入的各文献与统计学异质性（I2=32%，P=0.17），用随机效应模型对文献进行Meta分析，结果显示，环孢素A联合泼尼松治疗IMN效果更佳，差异有统计学意义［MD=2.45，95%CI（1.46，4.12），P＜0.001］。见图2。

图2 两组临床疗效Meta分析森林图

2.4.2 生化指标

2.4.2.1 血肌酐 8篇文献中共有5篇观察环孢素A联合泼尼松治疗对IMN患者血肌酐的影响，可获得有效数据；纳入的各文献与统计学同质性（I2=0%，P=0.77），用固定效应模型对文献进行Meta分析，结果显示，环孢素A联合泼尼松治疗IMN对患者血肌酐影响较小，差异无统计学意义［MD=1.48，95%CI（-1.13，4.09），P=0.27］。见图3。

图3 两组血肌酐Meta分析森林图

2.4.2.2 24 h尿蛋白定量 8篇文献中共有5篇观察环孢素A联合泼尼松治疗对IMN患者24 h尿蛋白定量的影响，可获得有效数据；纳入的各文献与统计学异质性（I2=89%，P＜0.001），用随机效应模型对文献进行Meta分析，结果显示，环孢素A联合泼尼松治疗IMN更利于改善患者24 h尿蛋白定量，差异有统计学意义［MD=-0.75，95%CI（-1.02，-0.48），P＜0.001］。见图4。

图4 两组24 h尿蛋白定量Meta分析森林图

2.4.3 不良反应 8篇文献中共有5篇观察环孢素A联合泼尼松治疗IMN安全性，可获得有效数据；纳入的各文献与统计学异质性（I2=51%，P=0.08），用随机效应模型对文献进行Meta分析，结果显示，环孢素A联合泼尼松治疗IMN安全性较高，不会增加不良反应发生，差异无统计学意义［MD=0.98，95%CI（0.42，2.26），P=0.99］。见图5。

图5 两组不良反应Meta分析森林图

2.5 主要观察指标的发表偏倚 对分别纳入8个文献的临床疗效、5个文献的生化指标（血肌酐与24 h尿蛋白定量）、5个文献的不良反应比较绘制漏斗图，横坐标为MD，纵坐标为SE（MD），作图结果显示两侧各点数量与位置分布不对称，提示仍存在发表偏倚。见图6-9。

图6 两组临床疗效Meta分析漏斗图

图7 两组血肌酐Meta分析漏斗图

图8 两组24 h尿蛋白定量Meta分析漏斗图

图9 两组不良反应Meta分析漏斗图

3 讨论

IMN多因免疫复合物大量沉积在肾小球毛细血管袢上皮导致，具有病情发展缓慢、迁延不愈等特点，若不及时干预会影响肾小球大分子滤过能力，导致蛋白尿产生，严重可能会进展为肾衰竭，威胁患者生命安全［14］。因此，明确老年IMN有效治疗方案，对遏制疾病进展尤为重要。

泼尼松是临床治疗IMN常用药物之一，具有抗炎、抗过敏等作用，可阻滞抗利尿激素、醛固酮等释放，改善肾小球基底膜通透性，从而发挥利尿、减少蛋白尿作用［15］。同时，泼尼松可阻滞结缔组织生成，减少毒素释放，从而可减轻肾脏负担，改善肾小球滤过功能，但药物单一应用疗效不达预期［16］。环磷酰胺、环孢素A均是临床常用免疫抑制剂，其中环磷酰胺可水解机体内过量磷酰胺酶，抑制淋巴细胞分泌相应抗体，从而减轻机体特异性炎症反应，减少免疫复合物沉积，但研究发现，环磷酰胺长期应用容易引发骨髓抑制、消化系统症状等不良反应，应用存有局限［17-18］。环孢素A是一种钙调磷酸酶抑制剂，其主要由真菌代谢产物中提取而来，可阻止T淋巴细胞活化，抑制机体免疫应答，且可阻滞白细胞介素2受体表达，增强肾小球基底膜孔径电荷选择性，从而改善肾小球基底膜通透性，改善肾功能［19］。

结合泼尼松、环孢素A作用机制，目前已有多项研究将泼尼松、环孢素A联合用于IMN治疗中，但相关研究文献缺乏系统评价。Meta分析是一种文献质量评价方式，其通过检索符合要求的相关文献，并整合检索结果，可证实部分特定研究结果，评估临床研究价值［20］。本研究对环孢素A联合泼尼松治疗老年IMN应用效果进行Meta分析，结果显示，环孢素A联合泼尼松治疗老年IMN效果较好，更利于改善患者24 h尿蛋白定量。分析可能原因在于，泼尼松与环孢素A联合应用可利用前者抗炎机制、后者免疫抑制机制，协同改善肾小球滤过率，从而提高患者整体获益，更好地降低24 h尿蛋白定量［21］。在血肌酐改善及安全性方面，本研究发现，环孢素A联合泼尼松治疗老年IMN安全性好，不会增加不良反应发生，但无法很好地改善血肌酐水平，这一结果可能与药物应用时间不同、个体差异有关。同时，本研究发现纳入的文献异质性较大，可能原因在于①临床：研究设计、研究对象纳入与排除标准存在差异；②方法学：部分研究为前瞻性，部分为回顾性分析；③统计学：不同研究所用统计学方法存在差异等。本研究进一步分析纳入的文献发表偏倚情况，结果发现，两组临床疗效、生化指标、不良反应等比较均有一定偏倚，针对此结果建议，未来研究观察同一指标可采用不同方法检验偏倚情况，以提高文献可信度。此外，因本研究纳入的文献中仅有少部分文献观察IMN患者炎症指标、免疫功能变化情况，因此未将其作为重点分析指标，未来研究仍需重点观察环孢素A联合泼尼松治疗对老年IMN炎症指标、免疫功能的影响。

综上所述，根据现存临床证据，环孢素A联合泼尼松治疗老年IMN效果较好，可改善患者24 h尿蛋白定量，且安全性好，不会增加不良反应发生，但无法很好地改善血肌酐水平，再未来仍需展开大样本、随机、多中心对照试验加以证实，尤其是在血肌酐水平方面，应深入探究。