益气通窍丸（芪丹鼻敏丸）治疗季节性变应性鼻炎（肺脾气虚型）III期临床研究

滑东方 滑键林

摘要：益气通窍丸是在临床经验方基础上研制的中药新药复方制剂，可益气固表，散风通窍。用于季节性变应性鼻炎中医辨证属肺脾气虚。证见鼻痒，喷嚏，流清涕，鼻塞、乏力，纳差、恶风、怕冷、舌淡、苔白、脉弱。根据国家相关要求开展了随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心临床试验，经治疗后试验组、对照组的全鼻综合症状与局部体征变化率：试验组显效率为69.47%，有效率25.26%;对照组显效率3.26%，有效率8.70%，组间比较具有统计学差异（P<0.0001）。各组均未发生导致脱落的不良事件。各组均未发生严重不良事件。受试者治疗前后的血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、大便常规、心电图、免疫功能检查（血沉、IgA、IgM、IgG）等检查结果无明显变化。以上结果表明本品治疗季节性变应性鼻炎（肺脾气虚型），能有效缓解全鼻综合症状、眼部伴随症状以及局部体征，改善生活质量，且安全性良好。

关键词：益气通窍 变应性鼻炎 肺脾气虚 临床研究

【中图分类号】 R765.21 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）13--03

2021年 9月13日，国家药品监督管理局批准了益气通窍丸的上市注册申请，为季节性过敏性鼻炎患者提供了一种新的治疗选择。益气通窍丸是在临床经验方基础上研制的中药新药复方制剂，开展了随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，结果显示可用于季节性过敏性鼻炎中医辨证属肺脾气虚证的治疗。天津东方华康医药科技发展有限公司为该品种的药品上市许可持有人。现对其三期临床研究进行报告。供同道参考。

1、试验题目

随机双盲、高低剂量平行对照、多中心临床研究评价芪丹鼻敏丸治疗季节性变应性鼻炎（肺脾气虚型）的有效性和安全性Ⅲ期临床试验。

2、 临床批件文号

国家食品药品监督管理局新药临床研究批件2009L01133。

3、 主要研究者和临床试验单位

4、 试验起止日期

试验开始日期：2013年04月03日（第一例受试者筛选日期）;

试验结束日期：2013年09月26日（最后一例受试者出组日期）。

研究自查完成日期：2017年10月。

5、 试验目的及观察指标

试验目的：评价芪丹鼻敏丸治疗季节性变应性鼻炎（肺脾气虚型）的有效性和安全性。

疗效指标：主要疗效指标：全鼻综合症状评分（TNSS）的变化值。次要疗效指标：全鼻综合症状及局部体征变化率;眼部伴随症状评分变化值;局部体征（鼻腔检查）评分变化值;中医证侯评分变化值;单项症状消失率;生活质量变化值;全鼻综合症状缓解时间。

安全性指标：血常规、肝功五项（ALT、AST、ALP、γ-GT、TBiL）、肾功能（Cr、BUN）、血糖、血沉、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、尿常规、大便常规、心电图及不良事件等。

6、 功能主治及适应症

益气固表，散风通窍。用于季节性变应性鼻炎中医辨证属肺脾气虚。证见鼻痒，喷嚏，流清涕，鼻塞、乏力，纳差、恶风、怕冷、舌淡、苔白、脉弱。

7、 试验总体设计

本研究采用随机双盲、高低剂量平行对照的方法，总疗程2周，分别于筛选期、基线、首次服药后1周、2周进行访视，在末次服药后进行疗效评估。对临床症状消失的受试者于末次服药结束后1周进行电话随访。

8、试验人群

试验人群为年龄在18-60岁之间，确诊为季节性变应性鼻炎的患者，病程≥2年，符合中医肺脾气虚辨证标准，自愿签署知情同意书的患者。

9、给药方案

高剂量组：芪丹鼻敏丸，规格：每20丸重3g，相当于饮片9.12g。20丸/次，饭后半小时温水送服，3次/日，连服14天。

低剂量组：芪丹鼻敏丸模拟剂，规格：每20丸重3g，相当于饮片0.9g 。20丸/次，饭后半小时温水送服，3次/日，连服14天。

10、评价标准

■主要疗效指标

全鼻综合症状评分（TNSS）的变化值

■次要疗效指标

☆全鼻综合症状及局部体征变化率

☆眼部伴随症状评分变化值

☆局部体征（鼻腔检查）评分变化值

☆中医证侯评分变化值

☆单项症状消失率

☆生活质量变化值

☆全鼻综合症状缓解时间

■安全性指标：血常规、肝功五项（ALT、AST、ALP、γ-GT、TBiL）、肾功能（Cr、BUN）、血糖、血沉、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、尿常规、大便常规、心电图及不良事件等。

11.统计分析方法

11.1一般原则

所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。（特别说明的除外）。

计量资料用均数、中位数、标准差、最大值、最小值、25%和75%分位数进行统计描述;计数资料或等级资料用频数、频率表述。

11.2病例特征

11.2.1入组及完成情况

总结各中心入组及完成病例数，列出脱落病例的清单。

11.2.2一般信息與基线特征

对受试者的人口学特征及一般情况（包括年龄、性别、体重、血压、脉搏、体温、呼吸）、病程、本次发病时间、诱因、治疗史、个人过敏史、家族变态反应史和合并疾病等进行统计学描述。基线定义为治疗前（0天）。根据变量的分布特征，采用方差分析/秩和检验对患者的年龄、体重、血压、脉搏、体温、呼吸、病程、本次发病时间等定量数据进行比较;采用卡方检验/Fisher确切概率检验对患者的性别、诱因、治疗史、个人过敏史、家族变态反应史和合并疾病等分类变量进行比较。

11.3疗效评价

11.3.1主要疗效评价

全鼻综合症状总分：描述全鼻综合症状总分从基线至治疗后1周、2周的变化，采用t检验对两组间的差异进行比较，按中心合计和各分中心分别列出。治疗前后变化值的组间比较拟合协方差分析模型进行评价，分析时以基线值作为协变量，考虑中心效应。根据模型计算各组最小二乘均数（LSMEANS）及两组间最小二乘均数差值的Tukey法校正的95%可信区间，用以比较两组间的统计学差异。为考察中心的一致性，还将单独拟合一个协方差分析模型，模型中除考虑上述因素外，还考虑中心与分组的交互作用，并在0.10水平判断交互项是否有意义，即：是否存在交互作用。

11.3.2次要疗效评价

（1）全鼻综合症状与局部体征疗效

分别计算全鼻综合症状与局部体征各级疗效的例数及百分数，按中心合计和各分中心分别列出。采用考虑中心效应的单向有序CMH-χ2检验对全鼻综合症状与局部体征疗效进行组间比较。

描述全鼻综合症状与局部体征总分从基线至治疗后1周、2周的变化，采用t检验对两组间的差异进行比较。治疗前后变化值的组间比较拟合协方差分析模型进行评价，分析时以基线值作为协变量，考虑中心效应。根据模型计算各组最小二乘均数（LSMEANS）及两组间最小二乘均数差值的Tukey法校正的95%可信区间，用以比较两组间的统计学差异。为考察中心的一致性，还将单独拟合一个协方差分析模型，模型中除考虑上述因素外，还考虑中心与分组的交互作用，并在0.10水平判断交互项是否有意义，即：是否存在交互作用。

分别描述全鼻综合症状各单项评分（包括鼻痒、流涕、喷嚏和鼻塞）从基线至治疗后1周、2周的变化，采用配对符号秩检验对其治疗前后的变化进行统计学比较，采用单向有序CMH-χ2检验对两组间差异进行统计学检验。

（2）眼部伴随症状评分

描述眼部伴随症状总分从基线至治疗后1周、2周的变化，采用t检验对两组间的差异进行比较。治疗前后变化值的组间比较拟合协方差分析模型进行评价，分析时以基线值作为协变量，考虑中心效应。根据模型计算各组最小二乘均数（LSMEANS）及两组间最小二乘均数差值的Tukey法校正的95%可信区间，用以比较两组间的统计学差异。为考察中心的一致性，还将单独拟合一个协方差分析模型，模型中除考虑上述因素外，还考虑中心与分组的交互作用，并在0.10水平判断交互项是否有意义，即：是否存在交互作用。

分别描述眼部伴随症状各单项评分（包括流泪、眼痒和结膜充血）从基线至治疗后1周、2周的变化，采用配对符号秩检验对其治疗前后的变化进行统计学比较，采用单向有序CMH-χ2检验对两组间差异进行统计学检验。

（3）局部体征评分

描述局部体征评分从基线至治疗后1周、2周的变化，采用配对符号秩检验对其治疗前后的变化进行统计学比较，采用单向有序CMH-χ2檢验对两组间差异进行统计学检验。

（4）中医证候积分

描述中医证候积分从基线至治疗后1周、2周的变化，采用t检验对两组间的差异进行比较。治疗前后变化值的组间比较拟合协方差分析模型进行评价，分析时以基线值作为协变量，考虑中心效应。根据模型计算各组最小二乘均数（LSMEANS）及两组间最小二乘均数差值的Tukey法校正的95%可信区间，用以比较两组间的统计学差异。为考察中心的一致性，还将单独拟合一个协方差分析模型，模型中除考虑上述因素外，还考虑中心与分组的交互作用，并在0.10水平判断交互项是否有意义，即：是否存在交互作用。

分别描述中医次症各单项评分（包括乏力、腹胀、恶风和便溏）从基线至治疗后1周、2周的变化，采用配对符号秩检验对其治疗前后的变化进行统计学比较，采用单向有序CMH-χ2检验对两组间差异进行统计学检验。

（5）单项症状消失率

分别计算TNSS单项（包括鼻痒、流涕、喷嚏、鼻塞）、眼部伴随症状单项（包括流泪、咽痒、结膜充血）、中医次症单项（包括乏力、恶风、腹胀、便溏）和局部体征等各项消失的例数及百分数，采用考虑中心效应的双向无序CMH-χ2检验对组间差异进行统计学比较。基线无此项症状者不纳入消失率计算。

（6）全鼻综合症状缓解时间

采用Kaplan-Meier法计算全鼻综合症状缓解时间的25%、50%、75%分位数，采用Log-rank检验对两组间差异进行统计学比较。

（7）生活质量评分

描述生活质量评分从基线至治疗后1周、2周的变化，采用配对符号秩检验对其治疗前后的变化进行统计学比较，采用单向有序CMH-χ2检验对两组间差异进行统计学检验。

11.4安全性评价

11.4.1患者暴露情况

研究时间与暴露时间：研究时间与暴露时间分别按以下方法计算：

研究时间（天）=（研究结束日期-研究开始日期）+1

治疗时间（天）=（用药结束日期-用药开始日期）+1

11.4.2安全性评价指标

不良事件，实验室检查，ECG检查和生命体征等。

不良事件于每次访视时进行评定，实验室检查、ECG和生命体征分别于治疗前后进行评定。安全性评价指标全部采用安全性人群进行评价。

11.4.3安全性评价方法

不良事件的种类、发生频率以及与研究药物的关系等将列表描述。对因不良事件而中止研究以及出现重度或严重不良事件的病例加以特别的注明。

对实验室检查、ECG以治疗前后交叉表（根据正常值范围和研究者对临床意义的判断）的形式列出所有完成的检查项目及描述性统计量。治疗后异常的检查项目将以清单形式列出。

12.基线可比性分析结果

治疗前两组之间年龄、体重、性别、生命体征、病程、诱因、过敏史、过敏原等一般资料均具可比性（P>0.05）。治疗前两组之间主要临床症状总积分、眼部伴随症状总积分、中医证候总积分均具有可比性（P>0.05）。

13.有效性结果

PPS人群中，经治疗后试验组、对照组的全鼻综合症状、眼部伴随症状、局部体征、中医证候、生活质量均有改善。

全鼻综合症状总分：试验组TNSS总分从基线的8.36±1.28，治疗1周后降低了4.04±2.16，治疗2周后降低了5.92±2.09;对照组从基线的8.24±1.21，治疗1周后降低了1.11±1.87，治疗2周后降低了0.90±1.88。试验组显著高于对照组，组间比较均有统计学差异（P<0.0001）。

全鼻综合症状与局部体征变化率：试验组显效率为69.47%，有效率25.26%;对照组显效率3.26%，有效率8.70%，组间比较具有统计学差异（P<0.0001）。

眼部伴随症状总分：治疗后眼部伴随症状总分，试验组从基线的3.46±1.83降低到0.72±1.22，下降了2.74±1.77;對照组从基线的3.55±1.95降低到2.63±1.92，下降了0.92±1.38，组间比较具有统计学差异（P<0.0001）。

局部体征（鼻腔检查）评分变化值：与基线相比，局部体征（鼻腔检查）评分变化值：试验组共285例，其中5例（1.75）降低3分，93例（32.63）降低2分，147例（51.58）降低1分，39例（13.68）不变，1例（0.35%）上升1分;对照组共92例，其中0例（0.00%）降低3分，2例（2.17%）降低2分，20例（21.74%）降低1分，69例（75.00%）不变，1例（1.09%）上升1分，两组比较具有统计学意义（P<0.0001）。

中医证候积分变化值：试验组中医证候积分从基线的10.83±1.47，治疗1周后降低5.14±2.50，治疗2周后降低了7.62±2.52;对照组从基线的10.78±1.48，治疗1周后降低了1.46±2.06，治疗2周后降低了1.53±2.28，试验组疗效显著高于对照组，且中医证候的变化趋势与全鼻综合症状变化趋势基本一致，组间比较均有统计学差异（P<0.0001）。

单项症状消失率：治疗2周后，各项单项症状消失率试验组在31.69%-85.71%之间，对照组在1.09%-40%之间，试验组疗效高于对照组，两组比较具有统计学意义（P<0.0001）。

生活质量变化：治疗后，试验组、对照组的生活质量均有一定程度的改善，试验组改善程度较对照组显著，两组比较具有统计学意义（P<0.0001）。

全鼻综合症状缓解时间：中位全鼻综合症状缓解时间：试验组为6.00天，对照组在试验期间未观测到，两组比较有统计学意义（P<0.0001）。

以上结果各中心之间无明显差异，FAS人群的结果与PPS基本一致。

14.安全性结果

试验组360例中有13例共发生16次不良事件，发生率为3.61%;对照组119例中有2例共发生2次不良事件，发生率为1.68%;两组间无统计学差异（P=0.3775）。

其中试验组与研究药物有关的不良事件1例次，发生率为0.28%。该受试者为02中心418号，男性，32岁，受试者8月20日入组，9月4日出组时发生上呼吸道感染，血常规白细胞计数10.36×109/L，程度为轻度，未进行治疗，自行缓解，研究者判定与试验药物可能无关。同时受试者在出组时血生化检测显示：ALT 70 U/L，AST 51.8 U/L（基线结果：ALT 25.1 U/L，AST 26 U/L），研究医生判定为不良事件肝功能异常，出组后5天（9月9日）复查血生化，结果显示ALT 64.7 U/L，AST 46.3 U/L，出组后12天（9月16日）再次复查ALI结果为 46.3 U/L，研究者判定肝功能异常与试验药物可能有关。对照组未发生与研究药物有关的不良事件。

各组均未发生导致脱落的不良事件。各组均未发生严重不良事件。

受试者治疗前后的血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、大便常规、心电图、免疫功能检查（血沉、IgA、IgM、IgG）等检查结果无明显变化。

15.结论

以上结果表明本品治疗季节性变应性鼻炎（肺脾气虚型），能有效缓解全鼻综合症状、眼部伴随症状以及局部体征，改善生活质量，且安全性良好。

16、讨论：

（1）、益气通窍丸是由黄芪、防风、蜜麻黄、辛夷、白芷、白术、茯苓、柴胡、当归、牡丹皮、五味子、乌梅、黄芩、甘草。制成的中药复方制剂，有益气固表，散风通窍的功能。用于季节性过敏性鼻炎中医辨证属肺脾气虚证，症见鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞、乏力、纳差、恶风、怕冷，舌淡、苔白、脉弱。

过敏性鼻炎是常见的过敏性疾病。根据发病的时间不同，可分为季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎两大类。季节性过敏性鼻炎常由季节性致敏物引起，如花粉，故也称花粉症，患者只在有关花粉的播散季节发病，表现为鼻痒、喷嚏、流涕、眼痒，眼红，流泪等。

过敏性鼻炎属祖国医学“鼻鼽”的范畴，以鼻塞、鼻痒、流涕、喷嚏为临床特征。中医认为，过敏性鼻炎属本虚标实性疾病。患者往往素体禀赋不足，复感外邪。“正气存内，邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”。该病因由肺脾肾三脏虚损，外因由风、寒等六淫之邪侵袭为患。本方以益气固表，散风通窍为治则。方中黄芪、防风为君药，二药相配，黄芪得防风固表而不留邪，防风得黄芪祛邪而不伤正;辛夷、白芷、麻黄、当归、牡丹皮、柴胡、白术共为臣药，补益气血，解表散寒，疏肝解郁，健脾除湿，滋阴养阳，顾护脾肾气血表里，改善患者体质以治本，助君药益气固表疏风散寒除湿;五味子、乌梅、黄芩共为佐药，三药共佐主药敛肺止涕， 清热燥湿;甘草为使药，可调和诸药引药入经。诸药合力共奏益气固表，健脾除湿，滋阴养阳，散风通窍，标本兼治之功。

（2）、该药的非临床药效学实验结果显示：本品可抑制卵蛋白引起的小鼠以及豚鼠鼻粘膜毛细血管通透性增加，可减少卵白蛋白诱导的豚鼠过敏性支气管痉挛持续时间。

大鼠重复给药毒性实验结果显示：大鼠24周重复给药毒性试验剂量为33.75、67.5、135g生药/kg，高剂量组动物可见血糖升高，脾脏和肺脏系数降低。

（3）.临床与统计评价

支持其上市的Ⅲ期关键性试验的结果可支持本品的有效性和安全性评价。Ⅲ期临床研究的主要疗效指标结果显示，试验组相较于安慰剂组可以得到优效的结论。使用不同缺失值处理方法的敏感性分析也可得到试验组优于安慰剂组的结论。同时对研究者评分和受试者评分进行一致性分析，结果显示两者评分有较好的一致性。

Ⅲ期研究主要疗效指标的评价方法为治疗后全鼻综合症状评分减去基线全鼻综合症状评分的差值。由于过敏性鼻炎症状受过敏原等多种因素影响，不同治疗周期评分与单次评分不同，故根据不同治疗周期评分的情况，对疗效进行敏感性分析，结果显示试验组疗效优于安慰剂组。

参考文献：

1.《变态反应性鼻炎治疗药物临床研究指导原则》（FDA 制订）

2.《变应性鼻炎诊断和治疗指南》 （2009 年全国鼻部感染与变态反应专题学术会议制定）

3.《变应性鼻炎的诊治原则》（中华耳鼻咽喉科杂志 2005 年第 3 期）

4.《抗变态反应性药临床试验方案要点》（中华临床免疫和变态反应杂志 张宏誉）

5.《中医耳鼻咽喉科学》（中国中医药出版社 王士贞主编）

6.《咪唑斯汀治疗 SAR 临床总结》（中国耳鼻咽喉头颈外科杂志 黄志刚等）

作者简介：滑东方，男，主任医师，执业药师，1949年11月出生，大学学历