桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎临床观察

徐 妍

类风湿关节炎(RA)是一种病因不明的、以反复的关节滑膜炎为主要特征的自身免疫性疾病，多发于60岁以上的老年人群，伴有慢性疼痛、关节功能障碍、关节骨质损伤等[1，2]。该病呈持续性、反复发作特点，严重时可致残，对患者的生活质量造成严重影响。目前药物是主要的治疗方法，西药常用糖皮质激素、非甾体抗炎药、生物制剂等进行治疗。甲氨蝶呤是常用治疗药之一，具有一定疗效，但是长期用药毒副作用大，影响治疗依从性和治疗效果。而随着中西医结合疗法的发展，中医药在RA治疗中的疗效也逐渐受到重视。桂枝芍药知母汤出自张仲景的《伤寒杂病论》，是治疗关节疼痛肿大之中风历节病的经方，具有祛风除湿、温经散寒、滋阴清热之效[3]。辽宁中医药大学附属医院将该药与甲氨蝶呤用于活动期RA治疗中取得满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取辽宁中医药大学附属医院2019年3月—2020年7月诊治的活动期RA患者146例为对象，此研究经辽宁中医药大学附属医院伦理委员会审核许可。将筛选后的患者以随机数字表法分组：对照组有73例，其中男40例，女33例；年龄52～73岁，平均(64.4±5.2)岁；病程最短9个月，最长12年，平均(5.49±1.02)年。观察组有73例，其中男38例，女35例；年龄55～75岁，平均(64.8±5.3)岁；病程最短10个月，最长14年，平均(5.53±1.10)年。2组的一般资料比较，差异无统计学意义，P>0.05，有可比性。

1.2 纳入标准(1)符合如下诊断标准且处于活动期，即符合如下5项中任意4项的患者：①休息时伴有中等程度的疼痛；②晨僵时间>1 h；③关节肿胀个数>3个；④关节压痛个数>8个；⑤红细胞沉降率>28 mm/h。(2)经中医辨证分型属于寒热错杂证。(3)病程>6个月。(4)近3个月未接受抗风湿治疗。(5)年龄40～89岁，性别不限。(6)签署知情同意书。排除标准：(1)合并其他严重心、脑、肝、肾功能障碍者。(2)伴有其他自身免疫疾病者。(3)既往有消化溃疡、消化道出血病史者。(4)妊娠期、哺乳期者。(5)过敏体质、对研究药物过敏者。

1.3 方法对照组应用西药治疗，选择塞来昔布胶囊口服0.1 g/次，每日2次，在关节疼痛明显时服药，疼痛症状缓解后停药；甲氨蝶呤片7.5 mg/次口服，每周服药1次，持续用药治疗3个月。观察组：在对照组的西药基础上加用中药桂枝芍药知母汤治疗，组方：桂枝15 g，白芍10～30 g，知母10～15 g，炮附片10～30 g，麻黄、生姜、防风、白术、甘草各10 g。由中药房统一煎药，每剂药煎汁200 ml，分成2袋装，指导患者每日于早晚饭前30 min各温服1袋，连续服药3个月。

1.4 观察指标(1)疗效判定标准，治疗前后对患者的中医证候积分进行评测，包括关节疼痛、肿胀、压痛、屈伸不利，口渴，恶寒发热，肢体不温，晨僵，腰膝酸软等证候。临床治愈：治疗后，症状体征大部分消失，中医证候积分减少≥95%。显效：临床症状体征明显缓解，中医证候积分减少70%～94%。有效：临床症状体征有所减轻，中医证候积分减少30%～69%。无效：未达到上述标准者。(2)临床症状指标：记录治疗前后的关节肿胀个数、关节压痛个数、晨僵时间和关节疼痛程度(VAS评分，得分0～10分，0分为无痛，10分为不可耐受的剧烈疼痛)。(3)实验室指标：治疗前后采集外周静脉血5 ml，检测采用免疫比重法检测C反应蛋白(CRP)水平，采用魏氏法检测红细胞沉降率(ESR)，采用酶联免疫法检测类风湿因子(RF)水平。(4)安全性指标：治疗期间定期进行血、尿常规等检测，观察有无药物不良反应。

1.5 统计学方法使用SPSS 24.0软件检验数据资料，计数数据采用χ2检验，计量数据采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果经过3个月的治疗，观察组的总有效率为97.26%，高于对照组的总有效率84.93%，P<0.05。见表1。

表1 2组类风湿关节炎患者总有效率比较 (例，%)

2.2 临床症状指标治疗后，观察组的关节肿胀个数和关节压痛个数均少于对照组，且晨僵时间短于对照组，关节疼痛VAS评分低于对照组，P<0.05。见表2。

表2 2组类风湿关节炎患者临床症状指标比较 (例，

2.3 实验室指标治疗3个月后，观察组的CRP、ESR和RF水平均低于对照组，P<0.05。见表3。

表3 2组类风湿关节炎患者实验室指标比较 (例，

2.4 安全性指标在治疗期间，对照组中共出现13例不良反应，其中有3例恶心呕吐，4例厌食，2例腹部疼痛，1例皮疹，2例失眠，1例脱发，不良反应发生率17.81%(13/73)；观察组中共出现3例不良反应，其中2例失眠，1例头晕，不良反应发生率4.11%(3/73)。2组之间比较χ2=7.019，P=0.008<0.05。

3 讨论

RA主要表现为四肢的对称性多关节炎症，常伴有关节外器官受累和风湿因子阳性等，随着病情的发展，可恶化成关节功能障碍、残疾等，严重影响患者的生活质量。目前临床治疗中以缓解患者的疼痛，减轻关节炎症反应，改善关节活动度，控制病情进展为主要目标。西医学认为滑膜的炎症反应和血膜炎的反复发作是引起RA的主要原因之一，也是导致关节功能障碍的主要原因。因此在治疗中会通过改善滑膜炎症反应来改善关节功能，常用的药物有糖皮质激素、非甾体类抗炎药(DSAIDs)、改善病情抗风湿类药(DMARDs)等[4]。此次研究中，西药应用甲氨蝶呤和塞来昔布，其中甲氨蝶呤是靶向生物制剂，是常用的DMARDs药物，其不仅有助于改善RA患者的关节肿胀、关节压痛、晨僵等临床症状，而且还能防止和延缓关节破坏，疗效确切[5]。塞来昔布作为非甾体类抗炎药，在RA的治疗中，能有效缓解患者的疼痛感，且有助于关节炎症反应的控制，提高治疗效果。因此甲氨蝶呤联合塞来昔布治疗RA是可行的、有效的，但是由于治疗疗程长，患者易出现多种不良反应，影响患者的康复。

RA属于中医学“痹证”“历节”等范畴，由于正气不足，加之风寒湿热之邪入侵引起关节、经络、气血等痹阻，主因是正气不足、气血亏虚；次因是邪气入侵，为本虚标实、虚实交杂证[6]。此研究中选取的患者为寒热错杂证患者，其病因病机为：外邪入侵、正气亏虚、气血瘀滞。正气亏虚是内在因素，以营卫不和为主；外邪入侵为外在因素，风寒湿热最为常见；虚实交杂、寒热错杂、表里皆病是主要特征，在治疗中宜以活血通络、驱邪扶正、调和营卫为主[7，8]。在张仲景的《伤寒杂病论》中，其根据痹证的不同方证创立了多个经典名方，其中《金匮要略·中风历节病脉证并治》中就营卫不和所致的痹证创立了桂枝芍药知母汤，认为久痹历节之证是久病正气亏虚，风寒湿热之邪入侵筋骨关节，营卫不利，气血凝涩所致。以身体虚弱、关节肿大变形、关节疼痛、头晕气短为主要特征。由于风寒湿热之邪侵入日久，有渐次化热伤阴之象，故应用桂枝芍药知母汤以祛风除湿、温经散寒、滋阴清热。此次研究中对观察组患者应用桂枝芍药知母汤治疗，方中的桂枝为君药，具有通阳、祛风、通络、调和营卫之效；知母具有滋阴润燥、清热泻火之效，且清热而不伤正、滋阴而不恋邪；白芍具有养血敛阴、缓急止痛之效，与知母共为臣药，能防止辛燥之药伤阴过甚问题；麻黄、生姜具有辛温散寒、祛风除痹之效，能使风寒湿邪自表而散；防风具有祛风除湿之效，能散一身之风邪；白术培土益气燥湿，能除一身之湿邪；炮附片具有温经通络之效，能散一身之寒邪；防风、白术和炮附片的联合应用能共治痹证的外因。甘草调和诸药药性，且具有健脾和中之效，与桂枝、白芍配伍能调和营卫，解肌发表，使气血通畅，治疗痹证的内因。全方诸药合用，共奏祛风除湿、活血通络、温经散寒、滋阴清热之效。该方基于整体理念，结合痹证发病的内因和外因，全方诸药合用既能祛风湿、除寒热，又能调和营卫气血，表里兼顾，且不忘扶正，虚实兼顾，阴阳共调、寒热并用，对症痹证的内因、外因，使患者诸症得消。研究结果显示：观察组患者的总有效率高于对照组，P<0.05；且观察组患者治疗后的关节肿胀个数、关节压痛个数、关节疼痛VAS评分、晨僵时间均低于对照组，P<0.05。在西医疗法的基础上加用桂枝芍药知母汤治疗能促进患者临床症状的缓解，现代药理学研究指出桂枝芍药知母汤能诱导RA滑膜细胞的凋亡，有效抑制炎症因子的分泌，从而加强炎症反应的控制。而且桂枝中的桂皮醛能抑制致痛因子对炎症细胞因子的分泌；白芍中的芍药苷具有抗炎、镇痛、调节免疫功能等作用；知母中的知母皂苷能降低皮质类固醇引起的不良反应。此结果显示：观察组治疗后的CRP、ESR和RF水平均低于对照组，且不良反应发生率低于对照组，P<0.05；在寒热错杂证RA患者治疗中，桂枝芍药知母汤的应用能加强炎症反应的控制，调节免疫功能，促进病情的好转，且安全性更高。

综上所述，桂枝芍药知母汤联合甲氨蝶呤治疗活动期RA疗效肯定，有助于患者临床症状缓解，促进炎症反应控制和病情好转，且用药安全性更高，值得推广应用。