卡维地洛与美托洛尔对维持性血液透析患者的临床疗效和心功能的影响

林颖，黄冰冰，吴亚琴

（重庆市黔江中心医院 肾病内科，重庆 409000）

维持性血液透析指利用血液透析或腹膜透析技术以维持患者生命的治疗方法，该疗法为临床上常用的终末期肾病患者的过渡治疗方法.近年来随着糖尿病、高血压等慢性疾病的增加导致终末期肾病患者数量也明显增加，据统计全球终末期肾病患者已有 764 万人，其中我国有 200 万人［1-2］.但长期接受维持性血液透析治疗可引起机体出现明显的氧化应激状态并发生肉毒碱丢失而出现左心室肥厚等心脏结构功能改变，据调查左心室肥厚在维持性血液透析患者中发生率高达50%～80%［3］.对于此类患者的治疗关键在于阻断神经内分泌系统以阻断心室重塑，尤其是长期接受维持性血液透析治疗的患者β 受体数量较正常人群更少，临床上常采用β受体阻滞剂以使心脏恢复对β 受体敏感性提高［4］.卡维地洛与美托洛尔均为临床上常用的β受体阻滞剂，上述药物均被证实可用于维持性血液透析患者左心室肥厚的治疗，但关于两种药物的选择目前尚无统一的标准，因此本文旨在通过分析卡维地洛与美托洛尔对维持性血液透析患者的临床疗效和心功能的影响，以期为临床上两种药物的选择提供参考依据.

1 资料与方法

1.1 研究对象与一般资料

选择2019年1月至2020年2月在重庆市黔江中心医院接受维持性血液透析治疗伴有左心室肥厚的患者162例进行研究.

纳入标准：①定期在我院接受维持性血液透析治疗，每周2～3次，每次4 h左右；②经超声心动图检查显示男性左心室重量指数（left ventricular mass index，LVMI）＞125 g·m-2，女性LVMI＞110 g·m2［5］；③患者神志清醒，智力正常，可配合进行相关治疗；④患者已获知情同意.

排除标准：①限制性心肌病患者；②扩张性心肌病患者；③透析期间出现恶性高血压并发症者；④透析期间出现急性冠脉综合征的患者.本研究已获医院伦理委员会批准同意.采用随机数字表将患者分为两组，每组各81例.其中对照组男52例，女29例；年龄47～68 岁，平均（58.19±7.23）岁；透析时间6～31个月，平均（18.94±4.16）个月；原发病：慢性肾小球肾炎31例，糖尿病肾病20例，高血压肾病11例，梗阻性肾病 15 例，其他 4 例 .观察组男 49 例，女 32 例；年龄45～69岁，平均（57.84±7.11）岁；透析时间5～30个月，平均（18.70±4.29）个月；原发病：慢性肾小球肾炎29例，糖尿病肾病21 例，高血压肾病14 例，梗阻性肾病14 例，其他3 例.两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）.

1.2 治疗方法

入组后两组患者均在接受每周2～3次的维持性血液透析的同时，视病情给予钙离子通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、α 受体阻滞剂、纠正贫血等常规治疗.对照组在此基础上给予酒石酸美托洛尔片（阿斯利康制药，国药准字H32025391，25 mg·片-1，批号：20181109），起始剂量为6.25 mg·次-1，每日2次，每周剂量增加1次，每次6.25 mg，直至25 mg·次-1，每日 2 次，并维持治疗.观察组则给予卡维地洛片（宁波天衡药业，国药准字H20052427，12.5 mg·片-1，批号：180724），起始剂量为 3.125 mg·次-1，每日 2 次，服用 2 周后若可耐受则增加至6.25 mg·次-1，每日2次，此后每2周剂量翻倍至可耐受最大剂量，但控制在25 mg·次-1，每日2次之内.两组患者均在连续治疗6个月后进行疗效评价.

1.3 观察指标与判断标准

比较两组患者心功能指标、氧化应激反应、炎症因子、糖脂代谢水平及不良反应.

1.3.1 心脏功能指标

在治疗前及疗程结束后采用美国惠普公司5500 型彩色多普勒超声仪对患者舒张末期左心室内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、舒张末期左心室后壁厚度（left ventricular posterior walldepth，LVPWD）、室间隔舒张末厚度（interventric ular septal depth，IVSD）进行检测.

1.3.2 氧化应激反应及炎症因子

在治疗前及疗程结束后抽取患者空腹外周静脉血5 mL，以3000 r·min-1转速离心10 min，以硫代巴比妥酸法对丙二醛（malonic dialdehyde，MDA，批号：20180227）进行检测，采用分光光度法对超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD，批号：20180509）及谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSHPx，批号：20181004）进行检测；以免疫比浊法对超敏C 反 应 蛋 白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP，批号：20180114）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6，批号：20190104）及白细胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β，批号：20170918）；采用全自动生化分析仪检测糖脂代谢指标（空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯），试剂盒均购自美国赛默飞世尔公司.

1.3.3 不良反应

记录两组患者不良反应发生情况.

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，计量资料以（）表示，行t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 两组患者心功能指标比较

治疗前两组患者LVEDD、LVPWT 及IVST 水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者LVEDD、LVPWT 及IVST水平均低于治疗前，且治疗后观察组各指标均低于对照组（P＜0.05），见表1.

表1 两组患者心功能指标比较Tab.1 Comparison of cardiac function indexes of the two groups of patients

2.2 两组患者氧化应激反应比较

治疗前两组患者MDA、SOD 及GSH-Px 差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者MDA 水平均低于治疗前，且治疗后观察组MDA 低于对照组，治疗后两组患者SOD、GSH-Px 水平均高于治疗前，且治疗后观察组SOD、GSH-Px 水平均高于对照组（P＜0.05），见表2.

表2 两组患者氧化应激反应比较Tab.2 Comparison of oxidative stress response between the two groups

2.3 两组患者炎症因子水平比较

治疗前两组患者 hs-CRP、IL-6 及 IL-1β 水平差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者hs-CRP、IL-6 及 IL-1β 水平均低于治疗前，且治疗后观察组各指标均低于对照组（P＜0.05），见表3.

表3 两组患者炎症因子水平比较Tab.3 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups

2.4 两组患者糖脂代谢水平比较

治疗前两组患者空腹血糖、总胆固醇及甘油三酯水平差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组空腹血糖、总胆固醇及甘油三酯水平均低于治疗前，且治疗后观察组各指标均低于对照组（P＜0.05），见表4.

表4 两组患者糖脂代谢水平比较Tab.4 Comparison of the levels of glucose and lipid metabolism between the two groups

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

对照组共出现5例（6.17%）不良反应，其中恶心呕吐2 例，头痛2 例，转氨酶升高1 例；与观察组的6 例（7.40%）恶心呕吐 2 例，皮疹 1 例，头痛2 例，转氨酶升高1例，比较差异无统计学意义（P＞0.05）.

3 讨论

维持性血液透析患者心脏形态改变主要以心肌肥厚为主，其中以左心室向心性肥厚较为常见，左心室形态学的改变对于维持性血液透析患者的预后具有重要的影响［6］.终末期肾病患者毒素可对心肌造成损伤而引起心肌纤维化，导致心肌功能的减退，加上非透析期间若饮水过多则增加可体质量而升高血压并增加容量负荷，引起心肌缺血及心肌顺应性下降，进而对心功能造成损伤，引起左心室肥厚［7-8］.同时透析过程中需连接静脉窦而引起左心室负荷升高，也是导致患者出现左心室肥厚的一个重要原因［9］.维持性血液透析患者出现左心室肥厚可致心肌主动松弛速度及被动顺应性下降，导致舒张功能不全、心肌僵硬度升高，同时还可引起心脏射血功能下降而引起心肌缺血、心律失常，严重者甚至可导致患者心源性猝死［10］.

β 受体阻断剂为左心室肥厚治疗的常用药物，特别是维持性血液透析患者心脏β受体密度较非透析人群更低，通过给予β 受体阻滞剂可提高患者β受体密度而提高心肌对β 受体兴奋药物的敏感性，提高正性肌力药物的作用，同时β 受体阻滞剂还可减缓儿茶酚胺对心脏的毒性而降低心率，调节心律失常并改善心室重塑［11］.本研究结果显示：治疗后两组患者LVEDD、LVPWT及IVST水平均明显下降，但观察组下降幅度更大（P＜0.05），卡维地洛与美托洛尔均为β 受体阻滞剂，可阻断交感-肾上腺能系统，同时两种药物都具有一定的降压作用，可减少心脏做功，因而达到改善心功能的作用［12］.但两种药物的区别在于美托洛尔β1/β2 选择性为75∶1，因而美托洛尔在阻断β受体、提高其密度时可增加外周阻力；卡维地洛则可同时阻断β1、β2 及α1 受体，且β1/β2选择性为71∶1，阻断肾上腺作用更为全面，同时还可对α1受体阻断而达到扩张小动脉的作用，可有效降低机体总外周阻力而降低心脏前、后负荷.同时卡维地洛还具有心肌重构、抗增生、抗心肌细胞凋亡作用而进一步改善患者的心功能［13-14］.

氧化应激反应及炎症反应在维持性血液透析患者左心室肥厚的发生中发挥着重要的作用，因维持性血液透析患者普遍存在营养不良，反复的微量细菌或病毒感染，透析液、透析器生物膜相容性差等问题，导致透析过程中内毒素通过透析膜反渗回体内，促使体内释放出大量的炎性介质及氧化应激反应物质，参与心室重构而引起左心室肥厚［15-17］.本文氧化应激反应指标及炎症因子检测结果显示：治疗后两组患者MDA水平均明显下降，但观察组下降更明显；治疗后两组患者SOD、GSH-Px 水平均明显升高，但观察组升高幅度更大；治疗后两组患者hs-CRP、IL-6 及 IL-1β 水平均明显下降，但观察组下降幅度更大，提示卡维地洛缓解氧化应激反应及炎症反应作用更强.研究证实卡维地洛分子结构中的咔唑组成具有较强的抗氧化作用，在该组分低于有效血药浓度时即可对缺血再灌注损伤等氧自由基参与的病理过程具有保护作用［18］.有研究者曾通过体外实验证实，卡维地洛对于巨噬细胞诱导的氧化低密底脂蛋白形成具有较强的抑制作用，可有效减轻心肌细胞膜在氧自由基生成环境中的脂质过氧化，而美托洛尔等其他β受体阻滞剂在卡维地洛抗氧化作用浓度的100 倍浓度时仍无明显的可抗氧化活性［19］.维持性血液透析患者在各种微生物、内毒素、免疫复合物的刺激下可使体内单核巨噬细胞被激活而使 hs-CRP、IL-6 及 IL-1β 等炎症因子水平明显升高，hs-CRP 被证实可引起心肌细胞本身及细胞外基质出现改变而引起心室的重塑，IL-6及IL-1β则对心肌细胞具有细胞毒作用，可直接对心肌细胞造成损伤而引起心肌细胞肥大，加重心室的重塑.关于卡维地洛的抗炎作用机制有研究者曾用脂多糖诱导人外周血单个核细胞炎症反应，并证实该药物可通过抑制NF-κB的活化而抑制IL-6等炎症因子的分泌［20］.有研究显示不同类型的β 受体阻滞剂对于糖脂代谢有着不同的影响［21］，本文结果显示：治疗后两组患者空腹血糖、总胆固醇及甘油三酯水平均明显下降，但观察组下降幅度更大（P＜0.05），提示卡维地洛对于患者的糖脂代谢影响更小.这可能由于卡维地洛具有α1受体阻断的作用，该受体可介导血管收缩而减少骨骼肌血流量，导致胰岛素刺激骨骼肌血葡萄糖摄取量下降而引起胰岛素抵抗，另外卡维地洛还可增加一氧化氮并减少其降解而改善患者的糖脂代谢［22］.

综上所述，卡维地洛与美托洛尔相比可有效改善维持性血液透析左心室肥厚患者心功能，缓解氧化应激反应及炎症反应，改善糖脂代谢且不增加不良反应发生率.