文献跟踪在药学本科教学阶段中的应用

张鹏威，高亚男，刘 侠

（海南医学院药学院，海南 海口 571199）

药学是一门应用性综合学科，主要涵盖化学、生物学、医学等多门学科。高等学校药学教育的培养目标是为医疗卫生行业、药品生产企业和经营企业等相关企事业单位输送各类药学专门人才。然而药品研发、生产和应用等各领域不仅要利用上述所涉及的多学科理论和实践知识，还涉及相关法律法规的要求。但在大学生本科阶段，大多数学生文献检索能力有限，参与科研活动也较少，对专业知识的分辨和取舍能力不足。遇到不符合最新行业规范或技术标准的问题，大多数本科生也无法规避。因此，我们要求学生在教师的引导和帮助下，不仅要掌握本专业相关知识，还要掌握学习方法，树立终生学习的理念，随时跟进相关行业的技术发展，保持知识的时效性。本科药学专业课教材中，许多内容因多种原因在不断更新，然而教材出版具有一定的滞后性，因此教师在教学中有必要对相关内容随时更新，也为学生做终生学习的表率。本文以药物化学、药剂学和GMP概论为例，介绍文献跟踪在药学本科教学中的应用。

1 药物化学中的文献跟踪

药物化学是药学专业核心课程之一，以化学和生物科学为基础，主要研究药物的化学结构与药理、药效、毒理之间的构效关系、药物的化学合成方法及结构修饰、新化学实体的发现。随着组合化学和计算辅助药物设计技术的不断发展，各种专业数据库的建立，如TherapeuticTargets Database 等，药物化学的研究方法越来越依靠计算机辅助药物设计。目前已有多种数据库支持药物化学的研究和发展。此外在各国/地区药政部门的官方网站上，如FDA、EMA 和NMPA，会公布相关新药研究的进度报告，通过跟踪这些药物的注册信息，可以了解当前药物研究的进展。2017年我国成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）正式成员，因此今后在药物研究中必须遵循ICH发布的指导原则（guideline）。国外发布的许多指导原则有助于推动我国药物行业的发展，然而这些内容在我国现行教材中少有提及。例如，随着对药理学和毒理学的深入研究，药物安全得到了空前的重视。针对基因毒性杂质，欧洲药物管理局EMEA 率先发布了相关指导原则，此后美国FDA 和ICH 也相继发布了相关指南。因此建议授课老师在讲解N-羟基苯胺、N-酰化氨基苯、氮杂芳基N-氧化物、醛类、苯胺、亚硝基胺、硝基化合物、肼、偶氮、卤代烯烃、烷烃、环烷烃卤代物等具有警示结构的化合物时，需要提醒同学们格外注意基因毒杂质及其控制策略，让学生们将相关风险时时牢记于心，避免今后工作中的失误。

传统药物化学课程培养的是面向生产型制药企业的人才。学生主要学习的是已上市药物的结构、合成方法、理化性质和构效关系等，但对药物的研发及新药研究方法介绍较少。随着我国医药产业的发展，创新药物研发速度加快，从2008—2018年，我国创新药临床申报数量总体呈现快速增长趋势，医药产业需要更多更高层次的新药研发人员，目前的药物化学教学难以满足当前社会的需求。因此需要在传统的药物化学教学中结合当前科学发展水平，紧跟前沿技术，诸如在药物新靶点、计算机辅助药物设计等内容需要利用相关工具和数据库辅助进行文献跟踪，为学生形成系统的药物创新思维打下坚实的理论基础。

2 药剂学中的文献跟踪

药剂学是药学专业另一门专业核心课程。它是研究药物制剂基本理论、处方、生产技术及合理应用的科学。药品作为一种特殊的商品，其质量必须符合国家法定标准，而非仅仅从技术角度考虑自行设计。《中华人民共和国药典》（简称药典）是我国药品生产、使用和监督中的法定依据。随着技术和药物行业的发展，我国药典每5年修订一次，现行版药典是2020 版。而教材的出版与药典不同步，因此往往导致某些内容与药典不一致。此外药品生产必须遵循《药品生产质量管理规范》（Good Manufacture Practice ，GMP），GMP 也在不断修订，相关的技术方法也需要根据相关法规作出调整。以我国大多数医药院校采用的全国高等学校药学类专业规划教材《药剂学》（人民卫生出版社）和《GMP概论》（中国医药科技出版社）为例，见表1。从表1 可见，通常教材与药典和相关法律法规的出版或发布时间不一致，通常有1—2年甚至更长的滞后时间。在教材与药典或现行法规内容不一致时，应以药典或现行法规为准。如第7 版药剂学第十章灭菌制剂与无菌制剂中“注射用水的收集保存”“采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放”，然而，我国2010 版GMP规定，注射用水须“采用70℃以上保温循环”，这一重要技术细节直到第8 版教材才修订。再如2020 版药典体现了仿制药质量和疗效一致性评价的成果转化，新增了溶出度测定法，增加了流池法和往复筒法，而第8 版药剂学仍然按照2015版药典介绍溶出度评价方法。

表1 各出版物时间对比

从上述不一致的内容，可得出从2011～2021年这10年中，我们的教材落后于国家相关法规和标准。

此外，随着技术的进步，某些传统的技术方法已经不适宜于当前质量和工艺设计理念。如2020年5月，NMPA发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，该通知明确提出，“为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中不建议使用活性炭。”其原因是当前注射级原料药和辅料的质量已经得到空前提高，其微生物和内毒素均可控制在较低的水平，因此通过合理的工艺、环境控制，无须活性炭就可以生产出合格的产品；而且现代研究表明，活性炭对热原的吸附并不具有特异性，可重现性差，添加活性炭还可能引入新的杂质，因此添加活性炭的风险大于效益，所以国内外行业内均已达成共识，不建议在注射剂生产中添加活性炭。但我们的教科书包括目前采用的第8 版药剂学仍然介绍“在注射剂制备中，采用活性炭吸附法去除热原。活性炭的常用量为0.1～0.5%”。此外在无菌工艺验证方面，国家药品监督管理局于2020年12月30 日发布了新的指南《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》，其要求与旧版也大有不同。以上问题都需要等待下一版教材修订时进行修改。

3 GMP 概论中的文献跟踪

GMP 概论是药学专业一门重要的专业基础课。GMP是世界各国普遍采用的对药品生产全过程进行监督管理的技术规范，是保证药品质量和用药安全的可靠措施。世界上的主要国家均实行强制GMP 认证管理，因此具有很强的政策导向。药监部门会根据业界动态和技术发展，定期或不定期修订GMP。如2015年英国发布了世界上第一个数据完整性指南，2016年我国即在实际工作中采用了相关要求，但至今第4 版《GMP概论》中仍无提及。在GMP监管中，部分企业通过GMP认证后，但在执行中疏于管理，从而造成多起质量事故，如2006年的齐齐哈尔第二制药厂假药事件和2018年爆出的吉林长春长生疫苗事件。因此SFDA 于2016年将GMP 认证权下放省局，国家局加强飞行检查力度。这不是意味着监管放松，而是转为动态的事中和事后监督，监管力度反而更强，保证药品安全。但我们当年使用的教材《GMP教程（第3 版）》中第15 章中仍沿用旧版文件，“国家食品药品监督管理部门主管全国药品GMP 认证工作”。直至2019年第4 版《GMP 概论》修订相关内容，而这距实际规定变更时间已过了大约3年。在药物发运中，欧盟最早于2013年发布了药品优良运销规范（Good Distribution Practice,GDP）,PIC/S 也依据欧盟版本发布了GDP 指南。目前我国许多医药企业的产品远销欧盟、美国等国家和地区，在此过程中必定涉及GDP相关内容，而当前第4 版《GMP概论》仅仅在第十二章简单介绍了药品的发运，若能简单介绍国外的最新药品输送环节的相关法规将有利于学生开阔眼界，也有利于我国医药企业走向世界。

4 对策与讨论

4.1 文献跟踪对策

医药类文献种类较多，包括但不限于期刊、专利、学位论文、标准、科技报告等。除此以外，与医药相关的指导原则（guideline）是医药行业比较特殊的文献，如EMA、FDA、NMPA 以及ICH 均会发布相关的技术指南。指导原则通常由本行业内专家集体讨论后共同制订，由政府主管部门或者相关组织发布，是本行业较权威的参考资料，用于指导药物的研发、生产和应用。

对不同文献的跟踪有不同的方法，有些数据库和网站会提供相关的工具用于文献跟踪。以较常用的Web of Science 数据库为例，在该数据库中注册后，在检索某课题后，只要点击“创建追踪”即可定制追踪服务，根据页面提示可设置跟踪频率（每天、每周、每月），系统即可定期将符合检索条件的最新文献信息发送到指定电子邮箱，大大减少了跟踪检索的工作量。而最新的法规和指导原则往往最先发布在官方网站，需要任课老师需要经常浏览相关网页，如我国药物审评中心网站（http://www.cde.org.cn/）、美国FDA 网站（https://www.fda.gov）等，可将此类网站在浏览器中收藏，定期浏览。此外，美国FDA 网站也可设置文献跟踪，如对于指导原则，在其网页内点击“Subscribe to Email Update”，填写Email 后，即可在有更新的指导原则时收到电子邮件通知。此外还可以利用RSS 平台进行文献跟踪。不同文献类型、网站和数据库提供的文献跟踪工具不一样，无法按照统一的方法进行跟踪，但为了提高跟踪的便利性，我们倾向于采取类似前文所述的工具进行跟踪。这样既可以在第一时间获取相关文献，又能减少检索工作量。

4.2 讨论

通过以上3 门课程我们可以看到，由于法律法规的修订、技术进步或行业发展等原因，药物研发、生产、销售和使用中许多管理规定、技术标准、指导原则等会发生改变，而我们的教材因修订时限问题无法及时更新。因此为了向同学们传授正确的和具有时效性的专业知识，教师有必要跟踪相关文献，及时更新当前的知识点，并向学生告知，这不仅有利于学生学到具有时效性的专业知识，而且还给学生树立一个终生学习的榜样，有助于同学们走上工作岗位后，保持学习的热情，跟踪行业动态，培养以社会需求为目标的人才。此外要加强培养本科生的检索和阅读能力。另一方面，本科学生限于文献检索能力和知识眼界问题，难以自行跟踪相关文献，这也是需要教师更多承担相关文献跟踪工作的原因。

由于药学类课程涉及内容较多，各校老师文献跟踪能力参差不齐，建议高等医药院校各教材编委会建立专门的网站，给教材编委和具有一定权限的授课教师授权，当本课程涉及的相关内容与现行法定标准或行业指南有较大差异时，用户可在该网站上发布更新内容提醒，这样既减轻了广大教师的工作量，又可避免文献跟踪失误。