益肾降浊汤治疗脓毒症急性肾损伤患者的临床效果

梁志奇 邵丹 何少华 吴晖

脓毒症是一种与感染相关的器官功能障碍性疾病，肾脏是其最常受累的器官之一。脓毒症急性肾损伤（sepsis acute kidney injury，SAKI）在我国脓毒症患者中约占47.1%，且其严重程度和恢复情况与患者的生存预后密切相关[1]。当脓毒症患者出现急性肾损伤时，死亡率将大大增加[2]。因此，积极改善肾功能有助于提高脓毒症患者的生存率和生活质量。临床上，西医治疗脓毒症多采用抗感染、液体复苏等处理。对于出现SAKI的患者，目前尚无特异性方法，故其病情危重，恢复速度慢，治疗时间长。中医兼具整体治疗和辨证论治的观念，已在脓毒症领域积累了丰富的经验。本研究应用益肾降浊汤治疗SAKI患者，并观察其对序贯性器官功能衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）、中医临床症候积分、尿量、血肌酐、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、肾损伤分子 -1（kidney injury molecule-1，KIM-1）的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年3-9月福建中医药大学附属人民医院急诊科收治的SAKI患者60例，纳入标准：年龄18～85岁；脓毒症符合文献[3]脓毒症3.0的诊断标准，即存在感染，且SOFA增加超过基线水平的2分或以上；急诊肾损伤的诊断标准参照文献[4]改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）发布的临床指南，即符合以下情况之一者可诊断：（1）48 h内肌酐升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）；（2）明确或推断7 d之内肌酐升高超过基础值的1.5倍及以上；（3）尿量减少 ＜0.5 ml/（kg·h），且时间持续 6 h 以上。排除标准：既往肾功能衰竭终末期，需长期血液透析；尿量极少，无法留取尿液标本；肝功能不全，Child-Pugh分级C级；胃肠功能衰竭，无法服用中药；合并急性心肌梗死；合并血脂异常；除外脓毒症，还存在其他因素导致急性肾损伤，如活动性出血、药物性损害等；恶性肿瘤病史；对本研究用药过敏；妊娠及哺乳期女性；严重精神疾病。剔除标准：患者或家属依从性差；患者未完成疗程；患者治疗未超过7 d死亡；治疗过程中自动出院或中途转院；临床资料缺失。按随机数字表法分为两组，各30例。观察组：男15例，女15例；平均年龄（58.99±7.61）岁；平均体重指数（body mass index，BMI）（27.22±7.39）kg/m2。对照组：男16例，女14例；平均年龄（56.87±10.86）岁；BMI（25.12±4.68）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究已获得福建中医药大学附属人民医院伦理委员会批准，患者家属均已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 根据文献[3]，给予抗感染、液体复苏等治疗，必要时给予机械通气、镇静镇痛、血管活性药物、营养支持、免疫调节、血液净化等治疗，疗程 7 d。

1.2.2 观察组 在对照组的基础上加用益肾降浊汤治疗，药方组成：党参 15 g，茯苓 15 g，白术 15 g，陈皮 12 g，桑椹 15 g，怀牛膝 12 g，玉竹 15 g，当归 9 g，丹参 9 g，益母草 12 g，六月雪 15 g，大黄9 g，浓煎至 100 ml，1 剂 /d，分 2 次早晚口服或鼻饲，疗程 7 d。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 SOFA评分 根据患者的氧合指数、是否需要呼吸机支持、平均动脉压、血管活性药物的用量、肌酐、尿量、胆红素、血小板、格拉斯哥昏迷指数评分等指标进行评价。分值范围为0～24分，分数越高，预后越差。计算两组治疗前和治疗第7天的SOFA评分。

1.3.2 中医临床症候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》中相关症候疗效判定标准，将中医症候按无、轻度、中度、重度分为4个等级分别计分，主症为0、2、4、6分，次症为0、1、2、3分，记录两组治疗前和治疗第7天的中医临床症候积分。

1.3.3 尿量 记录两组治疗前和治疗第7天的24 h总尿量。

1.3.4 血肌酐、尿NGAL、尿KIM-1 于治疗前、治疗后第7天采集两组的外周静脉血3 ml，送检验科采用全自动生化分析仪测定血肌酐。于治疗前和治疗第7天采集两组晨尿5 ml，在室温下以 3 000 r/min 离心 10 min，离心后取上清液，采用酶联免疫吸附检测（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定尿NGAL和尿KIM-1水平。

1.4 统计学处理

本研究采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，行t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后SOFA评分及中医临床症候积分比较

治疗前，两组SOFA评分和中医临床症候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组SOFA评分和中医症候评分均低于治疗前（P＜0.05），且观察组SOFA评分和中医症候评分明显低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后SOFA评分及中医临床症候积分比较[分，（±s）]

表1 两组治疗前后SOFA评分及中医临床症候积分比较[分，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 SOFA评分 中医临床症候积分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=30） 13.01±1.04 8.18±0.84* 27.88±9.13 23.18±8.86*观察组（n=30） 13.11±1.03 6.45±0.74* 26.54±9.52 20.54±8.52*t值 0.109 3 3.737 8 0.126 1 5.314 1 P 值 0.842 3 0.000 0 0.902 1 0.000 0

2.2 两组治疗前后24 h尿量比较

治疗前，两组24 h尿量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组24 h尿量多于治疗前（P＜0.05），且观察组24 h尿量明显多于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后24 h尿量比较[ml，（±s）]

表2 两组治疗前后24 h尿量比较[ml，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 治疗前 治疗后对照组（n=30） 810.71±53.32 1 420.62±87.19*观察组（n=30） 799.20±56.17 1 694.17±72.04*t值 0.310 9 4.390 1 P 值 0.640 3 0.000 0

2.3 两组治疗前后血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1比较

治疗前，两组血肌酐、尿NGAL和尿KIM-1比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血肌酐、尿NGAL和尿KIM-1水平低于治疗前（P＜0.05），且观察组血肌酐、尿NGAL和尿KIM-1水平明显低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1比较（±s）

表3 两组治疗前后血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 血肌酐（μmol/L） 尿 NGAL（ng/ml） 尿 KIM-1（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=30） 160.13±36.95 101.23±9.06* 86.81±9.36 68.91±8.23* 7.83±0.56 5.89±0.42*观察组（n=30） 162.83±44.90 68.91±8.23* 87.77±9.25* 55.24±5.29* 7.78±0.61* 4.13±0.35*t值 0.267 4 4.490 2 0.106 7 6.090 7 0.305 3 5.029 5 P 值 0.490 7 0.000 0 0.720 5 0.000 0 0.495 0 0.000 0

3 讨论

脓毒症是引起急性肾损伤最常见的原因，脓毒症急性肾损伤病情危重，主要表现为肾功能在短时间内急剧降低，出现少尿甚至无尿、血肌酐升高、电解质紊乱等。SAKI的发病机制尚未完全明确，目前认为主要与微循环障碍、免疫炎症反应、凝血异常和肾小管上皮细胞损伤有关[5]。西医治疗SAKI主要以容量控制及血管活血药物的应用为主，尚无特异性方法，故疗效欠佳。若出现液体负荷过重、高钾血症等情况，则需要采用血液净化治疗，但是其价格昂贵，增加了患者及其家属的经济负担。

尿量与血肌酐是反映肾脏功能的关键指标，对于急性肾损伤的诊断尤为重要。但由于SAKI起病急、进展快，而尿量与血肌酐在其早期诊断上缺乏敏感性和特异性。故随着对SAKI发病机制的探索，如NGAL、KIM-1等新型生物标志物被发现。NGAL最早是在研究中性粒细胞时被发现，其与感染、中毒、肿瘤、缺血、AKI均有关联[6]。脓毒症时机体产生大量炎性因子，它们刺激中性粒细胞释放NGAL，当SAKI出现肾脏缺血再灌注损伤时，受损的肾小管上皮细胞可进一步释放NGAL[7]。因此，在没有AKI的脓毒症患者的尿中NGAL水平不会升高，尿NGAL比血NGAL更适合用于SAKI患者的诊断和监测。KIM-1是一种与肾脏损伤关系密切的特异性跨膜蛋白，在正常肾脏和其他器官中表达甚微，但在肾脏缺血再灌注损伤后，由近曲小管上皮细胞表达[8]。有研究显示，与健康者和脓毒症非AKI患者对比，SAKI患者的尿KIM-1迅速升高，且显著早于血肌酐升高[9]。另有研究证实，CRRT超滤液中未检出NGAL和KIM-1，故CRRT期间检测尿NGAL和尿KIM-1可以用于评价肾功能的变化[10]。因此，监测尿NGAL和尿KIM-1的变化对于评价SAKI的治疗效果意义重大。

SAKI主要表现为尿量减少甚至无尿，并有恶心、呕吐、水肿等伴随症状，古代中医典籍中并没有“脓毒症急性肾损伤”病名的明确记载，但根据其临床表现可归属于中医“癃闭”“关格”“水肿”的范畴。《景岳全书·癃闭》曰：“小水不通，是为癃闭，此最危急证也……上侵脾胃为胀，外侵肌肉而为肿，泛及中焦则为呕，再及上焦则为喘”“数日不通……必致危殆”。既生动描述了SAKI的临床症状，同时也指出了本病为危重性。现今关于脓毒症的中医病因病机和治法，各医家根据自己的临床经验都有较为深刻的认识。刘清泉[11]教授认为脓毒症的病因病机为“正虚毒损，瘀滞络脉”。SAKI则以肾元虚衰为本，湿浊毒瘀为标，本虚标实。王今达等[12]认为祛邪与扶正是治疗脓毒症的关键并提出“三证三法”，即毒热证-清热解毒法、瘀血证-活血化瘀法、急性虚证-扶正固本法。

益肾降浊汤是福建中医药大学附属人民医院阮诗玮教授在多年临床经验的基础上，根据“培土制水法”“后天养先天”等理论研制而成。已有研究表明其能降低血清内皮素-1、减少肾小管细胞的损伤，对慢性肾衰竭有不错的治疗效果[13-14]，但目前尚无益肾降浊汤用于治疗SAKI的报道。益肾降浊汤中党参、茯苓、白术、陈皮健脾益气，桑椹、怀牛膝、玉竹补肾滋阴，当归、丹参活血化瘀，益母草、六月雪清热解毒，大黄通腑泄热。综观全方，标本兼治，共奏健脾益肾、清热化瘀之功，与SAKI的病因病机及治法相契合。有研究表明，党参的化学成分能够抑制炎症反应、调节免疫、改善肾脏缺血再灌注损伤[15]；茯苓的有效成分茯苓多糖成分也有抗炎、增强免疫功能的作用[16]；白术中的主要成分白术内酯Ⅰ具有抗炎作用，同时可以改善脓毒症小鼠的肝肾功能[17]；当归能够抑制IL-6、TNF-α等炎症介质释放，还能改善肾小管重吸收和肾小球滤过作用，从而预防和减轻肾缺血再灌注造成的损伤[18]；益母草具有改善微循环和抗血栓的作用，有研究表明益母草乙醇提取物可明显降低高尿酸血症大鼠的血肌酐和尿酸水平[19]；大黄能够降低血清中的白细胞介素及肿瘤坏死因子的水平，提高免疫力，并能改善肾小管功能[20]。故益肾降浊汤治疗SAKI有充足的现代药理学依据。

本研究结果显示，在西医常规治疗的基础上加用益肾降浊汤治疗SAKI临床效果好，可有效改善临床症状，降低血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1。虽然本研究样本量较小，研究周期较短，但为后期进行更深入的研究奠定了一定的临床基础。