榄香烯联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效

钟文杰，陈昌南，谢燕晴，陆红红*

(1．江门市新会区人民医院肿瘤科，广东江门 529100；2．江门市人民医院呼吸与危重医学科，广东江门 529000)

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌主要类型，调查显示，NSCLC发病率有上升趋势[1]。NSCLC早期缺乏特异性表现，多数患者在确诊时已处于中晚期，错过最佳治疗时机。近年来，随着医疗技术进步，精准靶向治疗成为晚期NSCLC主要治疗方法之一[2]。安罗替尼是国内自主研发的具有抑制肿瘤血管内皮生长因子受体表达、阻断血管生成的作用的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂[3]。既往已有报道将安罗替尼用于NSCLC，获得显著成效，且临床已形成安罗替尼用于晚期NSCLC的共识[4-5]。为进一步提高疗效，改善患者预后，联合用药已成为晚期NSCLC治疗的重要研究方向。榄香烯提取自温莪术，能抑制肿瘤细胞生长[6]。本研究将榄香烯与安罗替尼联合用于NSCLC，获得显著效果。现将研究结果介绍如下，供临床参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2021年7月江门市新会区人民医院收治的60例NSCLC患者为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各30例。观察组患者中男性19例，女性11例；年龄28～74岁，平均年龄（53.78±14.36）岁；肿瘤分期：ⅢB期16例，Ⅳ期14例；分型：鳞癌17例，腺癌13例；分化程度：高分化13例，中低分化17例。对照组患者中男性20例，女性10例；年龄31～75岁，平均年龄（54.61±13.42）岁；肿瘤分期：ⅢB期15例，Ⅳ期15例；分型：鳞癌18例，腺癌12例；分化程度：高分化11例，中低分化19例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经江门市新会区人民医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均对研究知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)》[7]中NSCLC的诊断标准，经病理活检证实为ⅢB～Ⅳ期；②患者年龄≥18岁；③患者预计生存期≥3个月。排除标准：①既往已接受靶向治疗、局部手术治疗者；②肝、肾功能不全或有严重心脑血管疾病者；③妊娠或哺乳期患者；④有其他原发性恶性肿瘤者；⑤精神意识障碍者。

1.2 治疗方法 两组患者均口服安罗替尼（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，规格：12 mg/粒）治疗，12 mg/次，1次/d；连服用2周后，停药1周，21 d为1个疗程。观察组患者在此基础上加用榄香烯[石药集团远大（大连）制药有限公司，国药准字H20110114，规格：10 mL∶0.2 g]静脉滴注，0.4 g/次，1次/d；连续用药1周，停药2周，21 d为1个疗程。每4个疗程评估1次疗效。对于能够耐受且获得疾病控制的患者可持续用药。

1.3 观察指标 ①比较两组患者治疗效果。按照实体瘤疗效评定标准评估疗效[8]，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②比较两组患者免疫功能水平。分别在治疗前和治疗后（治疗4个疗程）采集患者肘静脉血3 mL，采用医用离心机[北京时代北利离心机有限公司，京药监械（准）字2010第1410813号，型号：DT5-1型]以3 000 r/min离心10 min，取上清液送检，采用流式细胞仪（上海聚慕医疗器械有限公司，国械注进：20162224393，型号：CyFlow Counter）检测CD3+、CD4+、CD8+百分比，并计算CD4+/CD8+比值。③比较两组患者不良反应情况。包括消化道反应、骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、疼痛、肝功能异常[9]。④在患者出院后开始随访，随访以电话和入院复诊形式进行，记录并比较两组患者随访时间、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。以治疗开始至疾病进展的时间为PFS，以治疗开始至患者死亡或末次随访时间为OS。随访截至2022年1月。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（x）表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 两组患者DCR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者整体疗效显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者免疫功能水平比较 治疗后两组患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值高于治疗前，CD8+百分比低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗后观察组患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值显著高于对照组，CD8+百分比显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者免疫功能指标比较（x）

2.3 两组患者不良反应比较 两组患者治疗期间消化道反应、骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、肝功能异常及疼痛水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应比较[例(%)]

2.4 两组患者预后情况比较 两组患者均无失访病例，两组患者随访时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者PFS显著长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者OS比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者预后情况比较（个月，x）

3 讨论

NSCLC早期诊断率低，发展至晚期预后较差，5年生存率仅17%[10]。化疗是晚期NSCLC主要治疗方法，近年来，随着医疗技术进步，有关化疗的各种优化改进方案不断被报道。马兆明等[11]将序贯放化疗用于晚期NSCLC，使患者预后得到改善。但化疗效果仍存在差异性，难以获得理想效果。随着对NSCLC发病机制的深入研究，分子靶向治疗成为晚期NSCLC重要治疗方法。安罗替尼可通过阻断PI3K/Akt/mTOR通路，诱导NSCLC细胞产生自噬反应，并经JAK2/STAT3/VEGFA通路发挥抗肿瘤血管生长作用。皇甫娟等[12]也认为安罗替尼可通过VEGFR、FGFR1-4及Ret信号通路等多种途径，多靶点抑制NSCLC肿瘤血管生长，抑制肿瘤进展。安罗替尼已被广泛用于临床，获得一致认可。因而，本研究对两组晚期NSCLC患者均给予安罗替尼干预。

榄香烯主要成分为β-榄香烯，既往已有研究显示，榄香烯可通过抑制Wnt/β-catenin信号转导通路和端粒酶活性，诱导NSCLC凋亡，发挥治疗作用[13]。基础研究也显示，榄香烯可经细胞膜诱导肿瘤细胞破裂，并可诱发机体对肿瘤细胞的免疫反应[14]。李全志等[15]还发现榄香烯可逆转人肺腺癌细胞A549安罗替尼的耐药作用，从而进一步提高疗效，延缓肿瘤进展。本研究结果也显示，观察组患者整体疗效优于对照组，提示将榄香烯与安罗替尼联合用于晚期NSCLC患者能显著提高疗效，这可能与榄香烯的协同作用有关。另外，本研究显示，治疗后观察组患者CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比及CD4+/CD8+比值显著高于对照组，提示榄香烯与安罗替尼的联合应用有助于改善患者免疫功能。这可能是榄香烯可调节与NSCLC侵袭相关的黏附蛋白血小板免疫相关抗原指标水平，并增强细胞免疫所致[16]。这对于提高疗效，控制病情进展也具有积极作用。本研究随访观察两组患者PFS，结果证实观察组患者预后更好，说明榄香烯在晚期NSCLC中具有较高临床价值。此外，本研究结果还显示，两组患者不良反应严重程度比较，差异均无统计学意义，且未发生因严重不良反应而退出研究的病例，说明榄香烯具有较高安全性。

综上，榄香烯联合安罗替尼治疗晚期NSCLC疗效显著，有助于改善患者免疫功能和预后，且具有较高的安全性，值得临床应用。