贝伐珠单抗联合培美曲塞加卡铂新辅助化疗对老年非小细胞肺癌患者免疫和认知功能的影响

陈民彪，黎 亮，廖绪强，黄修明

（海南省人民医院/海南医学院附属海南医院胸外科，海南海口 570311）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是国内最常见肺癌类型，因NSCLC早期缺乏特异性，多数患者在确诊时已处于中晚期，这使部分患者错过根治的最佳时机[1]。而以铂类为基础的双药化疗方案是目前临床晚期NSCLC患者的标准治疗方案，近年调查显示，该方案效果存在差异性，尤其是对于老年NSCLC患者，机体免疫功能降低，疗效欠佳[2]。另有研究显示，对于发生脑转移的NSCLC患者认知障碍风险显著增加[3]。因此，NSCLC患者免疫和认知功能备受临床关注。贝伐珠单抗属抗血管生成抑制剂，可通过阻断血管内皮生长因子和受体的结合，进而抑制肿瘤血管生长，发挥治疗作用。报道证实，贝伐珠单抗可使中晚期NSCLC患者获得良好的生存效益[4]。既往也已有报道，将贝伐珠单抗与培美曲塞加卡铂联合用于NSCLC患者手术安全性更高[5]，但临床有关该治疗方案对患者免疫和认知功能影响的相关报道较为少见。本研究分析贝伐珠单抗联合培美曲塞加卡铂新辅助化疗治疗老年NSCIC包括免疫和认知功能在内的临床价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年10月至2021年10月海南省人民医院收治的100例老年NSCLC患者为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各50例。观察组患者中男性32例，女性18例；年龄64～82岁，平均年龄（72.46±7.52）岁；体力状况（ECOG）评分：0～1分42例，2分8例；肿瘤分化程度：中低分化29例，高分化21例；临床分期：Ⅲ期33例，Ⅳ期17例；脑转移13例。对照组患者中男性34例，女性16例；年龄63～81岁，平均年龄（71.51±7.68）岁；ECOG评分：0～1分40例，2分10例；肿瘤分化程度：中低分化27例，高分化23例；临床分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期19例；脑转移15例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），组间具有可比性。本研究经海南省人民医院医学伦理委员会批准，患者及其家属对本研究知情并签署知情同意书。纳入标准：①符合《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[6]中NSCLC的诊断标准，均经病理活检确诊；②患者年龄60～85岁；③预计生存期≥3个月；④肝肾功能正常，无严重心肺基础疾病。排除标准：①精神意识障碍者；②妊娠或哺乳期患者；③凝血功能障碍者；④既往已接受抗肿瘤治疗者；⑤合并有自身免疫性疾病者。

1.2 治疗方法 观察组：第1天，给予患者培美曲塞（山西振东泰盛制药有限公司，国药准字H20080249，规 格：0.5 g/支）静 脉 滴 注，500 mg/m2，30 min内滴完；卡铂（云南植物药业有限公司，国药准字H10950274，规格：100 mg/瓶）静脉滴注，剂量按药时曲线下面积（AUC）=5计算；贝伐珠单抗（齐鲁制药有限公司，国药准字S20190040，规格：100 mg∶4 mL/支）静脉滴注，7.5 mg/kg，第1次滴注时间90 min，以后30～60 min滴完。隔21 d用药1次，共治疗2次。对照组仅给予患者培美曲塞与卡铂治疗，方法同观察组。两组患者在第1个疗程采用维生素B1（上海锦帝九州药业有限公司，国药准字H41023484，规格：2 mL∶0.1 g/支）肌内注射，50 mg/次，1次/d。在化疗间隔期口服多元维生素片（杭州民生健康药业有限公司，国药准字H20003795，规格：60片/盒），1片/次，2次/d，餐后服用。

1.3 观察指标 ①比较两组患者治疗效果。在完成2个疗程治疗后4周按实体瘤疗效评定标准评估疗效[7]。完全缓解（CR）：目标病灶完全消失；部分缓解（PR）：目标病灶直径较治疗前缩小≥30%；病情稳定（SD）：肿瘤病灶直径较治疗前增加＜20%或缩小＜30%。病情进展（PD）：目标病灶直径较治疗前增加≥20%或出现新发病灶。客观控制（缓解）率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②比较两组患者治疗期间不良反应发生情况。参照国立癌症研究所通用毒性反应标准（NCI-CTC）3.0版[8]进行分级和评估，包括消化道反应、血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、高血压、鼻出血。③比较两组患者免疫和认知功能指标。分别在治疗前后采集患者肘静脉血3 mL。采用流式细胞仪（上海沫锦医疗器械有限公司，国械注进20172402482，型号：FACSVia）检测两组患者外周血CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞百分比，计算CD4+/CD8+比值。分别在治疗前后记录两组患者认知障碍发生率。采用POCD国际研究小组推荐的Z值法评估患者认知功能，内容包括简易认知状态评价量表（MMSE）、顺向和逆向数字广度测试、数字符号测试、循迹连线试验、词汇流畅性测试及单次辨认任务。以同期30例老年体检健康者为正常对照。Z值=[患者治疗后评估值-患者治疗前评估值-（正常对照者治疗后评估值-正常对照者治疗前评估值）]/正常对照者治疗前同期分值的标准差。以Z值≥1.96为存在认知障碍[9]。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（x）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 观察组患者客观控制率、整体疗效均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患者不良反应比较 两组患者治疗期间消化道反应、血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、高血压及鼻出血情况比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者不良反应比较[例(%)]

2.3 两组患者免疫和认知功能指标比较 治疗后两组患者CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比和CD4+/CD8+比值显著低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后观察组患者CD4+T淋巴细胞百分比和CD4+/CD8+比值显著高于对照组，CD8+T淋巴细胞百分比水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。治疗后观察组认知障碍4例，发生率8.00%，对照组12例，发生率24.00%，观察组患者认知障碍发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.762，P=0.029）。

表3 两组患者免疫功能指标比较（x）

3 讨论

以铂类为基础的双药联合化疗是目前临床治疗晚期NSCLC的标准方案，卡铂为第2代铂类抗癌药，可诱导肿瘤细胞DNA发生交叉联结，阻断DNA复制过程，发挥抗肿瘤生长作用。培美曲塞是近年用于临床的新型多靶点抗代谢类抗肿瘤药物，通过叶酸依赖性代谢途径抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶激活，减少胸腺嘧啶核苷的合成，使肿瘤细胞停滞于S期，进而抑制肿瘤细胞增殖。既往已有多项报道证实卡铂联合培美曲塞不仅能使NSCLC患者获得生存效益，且患者耐受性好，毒性反应少[10]。因而将卡铂作为本研究基础治疗方案。

肿瘤血管生长在肿瘤病理进展过程中发挥关键作用。贝伐珠单抗则是血管内皮生长因子的靶向单克隆抗体，可抑制肿瘤细胞生物活性、切断肿瘤营养供应，这对于抑制肿瘤生长具有重要意义。以铂类为基础的双药化疗虽有一定疗效，但已进入平台期。贝伐珠单抗与铂类、培美曲塞的抗肿瘤机制不同，因而与其联合可能发挥协同作用，进一步提升治疗效果。本研究结果也显示，治疗后观察组患者整体疗效和肿瘤客观控制率均优于对照组，提示贝伐珠单抗与铂类双药联合效果肯定。另外，本研究显示，两组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义，提示贝伐珠单抗具有较高的安全性。

T淋巴细胞起源于骨髓淋巴样干细胞，CD4+T淋巴细胞为辅助免疫性T细胞亚群，可通过激活抗原呈递细胞分泌白细胞介素-2和干扰素，破坏肿瘤细胞的细胞核。CD8+T淋巴细胞则为细胞毒性T淋巴细胞，在抗肿瘤免疫过程中发挥负向调节作用，其表达水平升高可抑制CD4+T细胞。CD4+/CD8+的动态平衡维持机体正常免疫功能。本研究显示，治疗后两组患者CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比均低于治疗前，但观察组高于对照组，提示贝伐珠单抗可能有助于保护和改善患者免疫功能。这可能是因贝伐珠单抗可提高肿瘤靶区的有效药物浓度、减少对正常组织的损伤有关，但对其具体机制尚不清楚，有待今后进一步研究。另外，本研究还发现，治疗后观察组患者认知障碍发生率显著低于对照组，提示贝伐珠单抗有助于保护神经功能。

综上，贝伐珠单抗联合培美曲塞加卡铂新辅助化疗治疗老年NSCLC效果显著，具有较高安全性，且有助于保护免疫和认知功能。