冠状动脉粥样硬化性心脏病患者可溶性高级糖基化终末产物受体与肾功能的相关性分析

陈 璐 郭新颖 刘 建 杜凤和 郭彩霞*

(1.首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心，北京 100730；2.首都医科大学附属北京天坛医院老年科，北京 100070)

我国冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)患病率和病死率逐年上升[1]，在冠心病发病过程中会伴有肾损害甚至肾功能下降，一旦合并肾功能下降预后更差。目前，传统的心血管危险因素如高血压、高血糖、高血脂等已被证实在即使没有肾脏基础疾病的情况下也与肾损害发生相关[2]。而研究[3-4]显示可溶性高级糖基化终末产物受体(soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE)可以通过减轻炎性反应、改善内皮功能障碍等途径防止心血管疾病进展，且在高血压、糖尿病患者中与肾功能下降相关，但在冠心病患者中与肾功能下降的相关性未见报道。本研究旨在通过检测并分析冠心病患者血浆sRAGE和肾功能指标的相关性，在肾功能正常及肾功能下降人群中探讨sRAGE差异，为后续研究提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2018年5月至12月行冠状动脉造影的确诊冠心病患者170例为研究对象，根据估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，其中eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2为病例组(肾功能下降组)，eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2为对照组(肾功能正常组)[5]。纳入标准：①拟诊冠心病接受冠状动脉造影术；②年龄≥18岁。排除标准：①严重的肝、肾功能不全；②急、慢性感染性疾病；③恶性肿瘤；④具有血流动力学障碍的严重瓣膜病；⑤伴随骨髓造血障碍或凝血功能障碍。冠心病定义为至少存在1支主要冠状动脉血管狭窄或其分支≥50%。心肌梗死定义参考我国《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》[6]和《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)》[7]。本研究经入组患者所在医院伦理委员会同意并批准(伦理学审批号：KY 2018-101-02)，且所有纳入研究对象均已签署书面知情同意书。

1.2 基线资料收集

内容包括入组患者年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)，既往病史，生命体征，辅助检查如血糖、血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血红蛋白、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、总蛋白、白蛋白、尿红细胞、尿白细胞、尿蛋白、尿葡萄糖等。eGFR采用慢性肾脏病流行病学协作(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI)公式计算。

1.3 临床检测

(1)血浆sRAGE测定：对于入组患者在行冠状动脉造影检查前采集空腹血2 mL于抗凝管中，以3 000 r/min离心10 min，吸出上层血浆置于-80 ℃冰箱保存集中待测，以酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法检测血浆sRAGE浓度，sRAGE ELISA试剂盒购自美国Aviscera Bioscience公司。

(2)冠状动脉造影：采用Judkin’s法，多体位左、右冠状动脉造影，分别由2位心内科介入治疗专家共同判断病变血管的狭窄程度。以上有任何2位专家评判结果不一致者交由第3位相关专家判读。

(3)冠状动脉病变严重程度：以SYNTAX评分评估，访问http://www.syntaxscore.com并计算得分。SYNTAX评分越高提示冠状动脉病变越严重。每例患者的积分为所有病变积分的总和[8]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 入组患者基线资料

本研究共纳入冠心病患者170例。入组患者基本信息、既往病史、冠心病类型、生命体征、辅助检查结果详见表1。

表1 入组患者基本资料

2.2 冠心病患者sRAGE与肾功能的相关性分析

将冠心病患者sRAGE与肾功能指标如SCr、BUN、eGFR行相关性分析，sRAGE与SCr呈正相关(r=0.152，P=0.048)、sRAGE与BUN呈正相关(r=0.160，P=0.038)，sRAGE与eGFR呈负相关(r=-0.185，P=0.016)，详见图1。

2.3 肾功能下降组与肾功能正常组基线资料比较

将冠心病患者根据肾功能不同分为肾功能正常组(109例)与肾功能下降组(61例)。与肾功能正常组相比，肾功能下降组年龄更高，体质量、身高、舒张压、血红蛋白、白蛋白更低，年龄>55岁比例更高，男性比例更低，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

2.4 肾功能下降组与肾功能正常组sRAGE和肾功能水平比较

与肾功能正常组相比，肾功能下降组血浆sRAGE、SCr、BUN浓度更高，尿潜血阳性比例更高，eGFR更低，差异有统计学意义(P<0.05)。与肾功能正常组相比，肾功能下降组尿白细胞阳性比例更高，尿蛋白、尿糖阳性比例更低，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 肾功能正常组及肾功能下降组患者临床特征比较

2.5 冠心病患者肾功能下降的单因素分析

以肾功能下降作为因变量进行单因素Logistic回归分析，性别、年龄、年龄>55岁、体质量、身高、SYNTAX评分、舒张压、血红蛋白、白蛋白、SCr、BUN和sRAGE为冠心病患者肾功能下降的关联指标(P<0.05)，详见表3。

2.6 冠心病患者肾功能下降的多因素分析

以sRAGE、SCr、性别、是否年龄>55岁、血红蛋白、白蛋白为自变量，肾功能下降作为因变量进行多因素Logistic回归分析，sRAGE(OR=2.954, 95%CI: 1.030～8.474,P=0.044)、SCr(OR=1.303, 95%CI: 1.185～1.433,P<0.001)、男性(OR=0.011, 95%CI: 0.001～0.104,P<0.001)和年龄>55岁(OR=12.279, 95%CI: 1.511～99.793,P= 0.019)为冠心病患者肾功能下降的关联指标，详见表4。

3 讨论

在本研究冠心病患者中，sRAGE与肌酐、尿素氮水平呈正相关关系，与eGFR呈负相关关系。单因素及多因素分析结果表明sRAGE是冠心病患者肾功能下降的关联指标，提示sRAGE可能参与并提示冠心病伴发肾功能下降。

多项研究[1，2-4，9]显示，肾功能下降与冠状动脉钙化严重程度相关，且与心肌梗死患者短期及长期预后相关，冠心病患者一旦出现肾功能下降则提示预后不佳。目前，sRAGE在冠心病患者中的研究相对较多，基础研究显示sRAGE可以拮抗心肌缺血-再灌注损伤，临床研究也显示与正常患者相比sRAGE在冠心病患者体内浓度升高[10]。然而，sRAGE水平的升高可能对肾功能存在影响。Katagiri等[11]报道，慢性肾脏病5期患者的玻璃体sRAGE浓度显著高于慢性肾脏病1或2期(P<0.01)和3或4期(P<0.05)患者，并且与 eGFR(r=-0.490，P=0.007)和肌酐浓度(r=0.484，P=0.006)显著相关。本研究冠心病患者中sRAGE浓度与肾功能呈负相关。以上结果提示局部及全身sRAGE浓度升高均与肾功能下降之间存在相关性。

为进一步明确sRAGE与冠心病患者肾功能的关系，本研究发现肾功能下降的冠心病患者体内sRAGE浓度高于肾功能正常的冠心病患者[(2.00 ± 0.61)μg·L-1vs(1.70 ± 0.60)μg·L-1,P<0.01]。多因素Logistic回归分析提示sRAGE是冠心病患者肾功能下降的关联指标(OR=2.954, 95%CI:1.030～8.474,P<0.05)。研究[3]显示，sRAGE浓度升高与终末期肾病风险相关，且sRAGE浓度升高与未来5年内新发或恶化的肾脏疾病和病死率独立相关[4]。因此，更需在冠心病患者中关注其体内sRAGE浓度并及时评价肾功能，改善患者预后。

由于eGFR受性别、SCr及年龄等因素影响，虽然多因素回归模型纳入年龄、性别、SCr等因素后显示sRAGE是冠心病肾功能下降的关联指标，然而本研究为单中心研究，样本量较小，具体年龄数值是否真正对sRAGE作为冠心病患者肾功能下降的关联指标造成影响还需大样本多中心研究进行核实。此外，本研究中sRAGE及肾功能未动态评估，未来需对患者进行随访并进一步探讨sRAGE与患者长期肾功能之间的关系。

本研究结果显示，冠心病患者血浆sRAGE与肾功能有相关性，血浆sRAGE浓度升高是冠心病患者伴发肾功能下降的关联指标，这表明血浆sRAGE浓度升高的冠心病患者可能存在肾功能下降，提示sRAGE可能作为指示物预测冠心病患者的肾功能。