心肺运动试验指导下运动康复对血液透析患者免疫功能及疲劳程度的影响

王维平，姜 璐，张 强，韩年华，徐 瑞，何 萍

(扬州市江都人民医院，江苏 扬州 225200)

血液透析是慢性肾脏病患者进展至终末期肾脏病时肾替代治疗方法之一，也是我国目前最常用的治疗方法。大多数维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者存在系统性免疫功能紊乱，导致机体功能下降、疲乏无力，影响患者生活质量，而免疫功能缺陷可导致MHD患者感染风险增加，影响患者长期生存。慢性肾脏病患者普遍运动量不足，其运动能力的降低增加了心血管疾病的风险。近年来，MHD患者运动康复越来越受到关注，但多数研究并未针对患者通过有效的方法去测定、评估适宜的个体化运动强度，2019年《我国成人慢性肾脏病患者运动康复的专家共识》[1]建议运动康复前应进行运动负荷试验评估患者的运动强度。心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing，CPET)就是一种完整、综合评估人体心肺储备功能及运动耐力的检测方法，是综合评估心、肺和代谢对运动反应的金标准，可以帮助确定运动限制的原因，评估运动治疗反应性和判断预后，被看做是一个复杂的，但不一定是困难的工具[2]。国内外CPET多用于心力衰竭、肺部疾病和代谢综合征等患者[3-6]，尚未见用于MHD患者的报道。因此，本研究探讨了CPET指导下运动康复对MHD患者免疫功能和透析后疲劳的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合终末期肾脏病(慢性肾脏病5期)诊断标准，接受MHD治疗≥1年；②年龄大于18岁，小于60岁；③运动系统功能正常；④无急性心脑血管病等；⑤签署知情同意书。

1.2排除标准 ①血压控制不佳或过低者：透析间期血压≥160/100 mmHg或≤90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；②存在语言、听力障碍，或有精神障碍等患者；③心力衰竭(心功能Ⅱ级及以上)或有急性冠脉综合征发作史者；④合并严重心律失常、中重度贫血(血红蛋白<90 g/L)、慢性阻塞性肺疾病者；⑤合并肌肉或骨关节疾病不能完成运动者。

1.3一般资料 采用病例对照研究设计方法，选择2019年5月—2020年6月在扬州市江都人民医院血液净化中心行MHD患者60例。使用随机数字表法将患者随机分为运动康复组和对照组，每组30例。2组患者性别、年龄、透析龄及原发病构成情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(扬江人医K-2018-001)。

表1 2组维持性血液透析患者一般资料比较

1.4干预方法 所有患者采用上肢前臂动静脉内瘘为血管通路，血流量200～250 mL/min，采用低分子肝素抗凝，每周血液透析3次，每次4 h，透析器为聚砜膜，面积1.6 m2。透析前均进行CPET试验以及6 min步行试验(6MWT)。对照组在常规血液透析管理模式下治疗，运动康复组在常规血液透析管理模式基础上进行为期12周的个体化运动康复训练。运动康复组所有患者在进行CPET、6MWT及运动训练中，均有运动治疗师专业人员及肾内科医师在场。CPET采用运动心肺测试系统(美国Vmax Encore)，严格定标后用于受检者操作检查。根据CPET试验结果，为每个患者制定个体化Δ50%功率强度的运动处方，采用精准功率自行车进行踏车运动，Δ50%功率=(无氧阈测定功率-功率递增速率×0.75)/2+(极限运动测定功率-功率递增速率×0.75)/2[6]。运动时间：每天运动30 min，每周运动5 d，运动康复尽量避开透析日，如为透析日，则安排上午运动，下午或晚班透析，每次运动包括5 min热身运动、30 min持续运动和5 min恢复运动，共40 min，连续12周。运动中维持功率自行车60 r/min速率，监测每位患者生命体征，做好安全保障。

1.5观察指标及方法

1.5.1血液生化、炎性和免疫功能指标 于入组时和治疗12周后透析当日清晨空腹时采集外周静脉血，测定患者透析前血常规、血脂、肾功能、电解质、C反应蛋白(CRP)和免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)，计算反映透析充分性的指标尿素清除指数(Kt/v)，采用流式细胞术测定T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+)。

1.5.2疲劳程度 于入组时及治疗12周后采用chalder疲劳问卷评分表(Chalder Fatigue Questionnaire,CFQ)进行疲劳程度评估，Picariello等[9]于2016年将该评分表用于血液透析患者的疲劳度评估，其克伦巴赫α系数(cronbach α)高达0.91，具有良好的可靠性及内部一致性。该评估表由11个项目组成，前7个项目代表身体疲劳，后4个项目代表精神疲劳，每个项目评0～3分，总分0～33分，总分越高表示疲劳程度越严重。

1.5.3CPET指标及6WMT 于入组时及治疗12周后进行CPET及6MWT测试。CPET按照美国加州大学洛杉矶分校医学中心标准完成症状限制性递增功率运动试验[7]：患者在精准功率自行车上静坐3 min，后在无负荷状态下热身3 min，根据受检者一般功能状态设置精准功率自行车功率，并根据机器预测最大功率÷10逐步递增功率，使受检者在6～10 min内达到患者症状限制性最大极限运动状态，取得功率自行车峰值负荷功率，后继续恢复运动5 min。试验结束，整个测试过程功率自行车转速维持60 r/min，严格质量控制和过程安全保障，完成CPET各项参数记录及准确计算。通过电脑计算得到摄氧量和二氧化碳排出量，根据峰值运动时连续30 s最大的平均摄氧量得到峰值摄氧量，将采集的二氧化碳排出量与摄氧量数据用V-slope法作图测得无氧阈[6，8]。

1.5.4心脏结构和功能 于入组时及治疗12周后用彩色多普勒超声诊断仪测定左心室结构和功能，记录左心房前后径(LAD)、左心室舒张期内径(LVEDd)、左心室收缩期内径(LVEDs)、左心室舒张期后壁厚度(LVPWT)、室间隔厚度(IVST)、左心室质量指数(LVMI)、左室射血分数(LVEF)。

1.5.5不良反应 记录2组不良事件发生情况。

2 结 果

2.12组入组时和治疗12周后血液生化指标比较2组患者入组时血红蛋白、总胆固醇、三酰甘油、尿素、肌酐和血钙、血磷、Kt/v比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗12周后，运动康复组血红蛋白水平较入组时明显升高，血磷水平较入组时明显降低，差异均有统计学意义(P均<0.05)，而总胆固醇、三酰甘油、尿素、肌酐、血钙、Kt/v与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；对照组各指标治疗前后比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组血液透析患者入组时和治疗12周后血液生化指标比较

2.22组入组时和治疗12周后炎症指标和免疫功能指标比较 2组入组时各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；对照组治疗12周后血清CRP、IgG、IgA、IgM水平及CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+与入组时比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；运动康复组治疗12周后血清CRP水平较入组时降低，IgG、IgA水平及CD3+、CD4+、CD8+计数较入组时升高(P均<0.05)，而IgM水平与入组时比较差异无统计学意义(P>0.05)。运动康复组治疗12周后血清CRP水平与同期对照组相比更低，IgG水平及CD3+、CD4+、CD8+计数与对照组相比更高，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组血液透析患者入组时和治疗12周后炎症、PDF评分和免疫功能指标比较

2.32组入组时和治疗12周后CFQ评分、CPET指标及6MWT比较 2组入组时各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05);对照组治疗12周后CFQ评分、峰值摄氧量、无氧阈、6MWT与入组时比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；运动康复组治疗12周后CFQ评分明显低于入组时及对照组，峰值摄氧量、无氧阈、6MWT均明显高于入组时及对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 2组血液透析患者入组时和治疗12周后CFQ评分、CPET指标及6MWT比较

2.42组入组时和治疗12周后心脏多普勒超声指标比较 2组入组时心脏多普勒检查各指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。对照组治疗12周后各指标与入组时比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；运动康复组治疗12周后LVEF明显高于入组时及对照组(P均<0.05)，而LAD、LVEDd、LVEDs、LVPWT、IVST和LVMI与入组时比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表5。

表5 2组血液透析患者入组时和治疗12周后心脏多普勒超声指标比较

2.52组不良事件 运动康复组3例患者出现下肢肌肉酸痛，调整运动处方1周后消失，并完成该研究；1例患者运动中心悸，调整运动后未再发生；患者均未发生其他与运动康复治疗相关的严重不良事件。

3 讨 论

血液透析治疗可以明显延长终末期肾脏病患者的生命。随着透析技术的不断进步，MHD患者预期寿命不断延长，但普遍存在的慢性并发症如心肺耐力下降、微炎症状态、免疫功能紊乱、运动后疲劳等仍易影响患者的生活质量，并导致心血管疾病，增加患者死亡风险，影响临床预后。研究表明，规律运动训练能够改善慢性肾脏病患者机体功能、生活质量，减轻炎症状态[10-11]。但运动康复实施需要结合MHD患者个体情况精准制定运动处方，包括运动方式、强度、时间及频率，其中，运动强度是运动处方的极其重要内容，影响运动康复的安全实施和效果。传统的方法以心率来确定运动强度，而MHD患者普遍因高血压、心血管病服用β受体阻滞剂，影响心率，因而此类患者不宜单纯使用心率作为判断运动强度的标准。我国相关专家共识建议采用50%～80%峰值摄氧量为标准确定运动强度，并推荐以无氧阈为标准确定运动强度[12]。本研究参考《我国成人慢性肾脏病患者运动康复的专家共识》，结合国内孙兴国等专家关于CPET的一系列经验和质量标准[6-7，13-14]，制定MHD患者个体化运动处方，探讨运动康复对MHD患者免疫功能和疲劳程度的影响。

CPET是一种无创、定量、连续可重复的客观评估人体整体功能的检测方法，也是目前唯一能一次性全面评估人体多系统功能的检测技术，广泛用于运动康复及运动处方的制定。它通过定量检测氧气和二氧化碳等气体交换，从而同步评估循环、呼吸及代谢等系统在静息和持续运动状态下的功能，可全面评估MHD患者功能状态，制定个体化运动强度处方以满足不同健康状况患者的需要。CPET检测的常规指标较多，其中，最大摄氧量和无氧阈在临床上应用广泛，最大摄氧量是指在递增运动试验中，受试者在运动最后阶段，人体极限运动时每分钟所能摄取的氧含量，此时摄氧量不再随功率递增而增加，从而出现一个平台。部分受试者并不能尽最大努力达到此平台，这种情况称为峰值摄氧量，常用于代替最大摄氧量。峰值摄氧量是评估人体有氧代谢能力最佳指标和心肺功能金标准[14]。无氧阈是纯有氧代谢过渡到无氧代谢参与能量供应时的起始点，能更敏感地反映肌肉线粒体利用氧的能力，不受患者主观因素影响，常用于确定个体运动处方中的运动强度。测定峰值摄氧量和无氧阈可重复、客观评价心肺代谢功能状态，通过CPET测定峰值摄氧量和无氧阈是精准制定个体化运动处方的主要依据[6]。因此，本研究采用这两个指标作为MHD患者制定运动处方、实施运动康复的依据。目前国内外研究对运动强度的处方制定尚不统一，多数研究采用中低强度的运动处方，运动强度为无氧阈水平或以下；国内研究表明高负荷运动强度运动康复治疗能更有效改善患者心肺功能，且安全性较好，因此本研究参考有关文献采用无氧阈水平以上Δ50% 功率的高强度运动处方[6]。

本研究结果显示CPET指导可为MHD患者制定个体化运动处方，运动康复治疗12周后，炎症指标CRP和疲劳程度均改善，免疫功能指标CD4+、CD8+、CD3+、IgA、IgG及峰值摄氧量、无氧阈、6MWT、LVEF均得到提高，提示运动康复不仅改善了MHD患者炎症状态、疲劳程度，还改善了免疫功能状态、运动耐力及心脏功能。笔者认为上述各项指标改善并不是孤立的，而是相互联系。MHD患者免疫功能受损较普遍，与长期尿毒症毒素刺激、微炎症、生物不相容性、贫血和营养不良等对免疫器官造成损伤有关。另外，MHD患者心肺功能下降，存在肌肉萎缩、疲劳等一系列综合症状。经过有效的运动康复，运动康复组测得的峰值摄氧量和无氧阈均高于入组时和对照组，同时CRP下降，提示运动康复有效提高了心肺功能，分析其机制可能是通过抑制炎症反应，使机体提高了应对体内炎性物质的能力，改善免疫失衡状态；同时，运动康复增加了MHD患者肌肉蛋白合成，减少了肌肉蛋白降解，提高骨骼肌肌力和耐力，降低交感神经张力，对患者体内微炎症和营养不良状态有一定改善作用，亦能改善免疫功能，进一步改善透析后疲劳感；因此，运动康复可从多个方面改善MHD患者预后，关于运动康复对MHD患者免疫功能、炎症和疲劳感影响的确切机制尚有待进一步探讨。

国外研究显示，与健康人群相比，慢性肾脏病患者最大摄氧量和无氧阈均降低，尤其慢性肾脏病3～5期及血液透析患者[15-16]。本研究在CPET指导下采用医院内踏车运动方式，取得了较好临床效果。笔者发现MHD患者运动康复耐受性良好，未观察到严重不良事件的发生，因此，CPET是运动康复进行临床评估的重要组成部分，用于MHD患者易于执行。然而，本研究开展的是医院内运动康复，安全保障较易得到执行，对大多数MHD患者而言，持续的医院内康复运动并不方便，下一步应结合CPET制定家庭中运动处方，在透析间期居家运动并达到类似运动效果。由于本研究样本量较小，运动训练时间相对较短，尚需在运动方式、频率、持续性等方面对结果的影响加以观察。

总之，MHD患者如何降低死亡风险，提高生活质量仍是目前临床医生面临的难题，基于CPET指导下的运动康复对MHD患者免疫功能、生活质量的提高尤为重要，未来需大样本及多中心临床实践，使MHD患者安全、有效的运动康复得以推广。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。