益肾助孕方辨证治疗对排卵障碍性不孕症患者子宫内膜容受性及妊娠率的影响

李晓平，汤海霞，罗 军，丁家怡，王锦秀，唐 艳

(1.南通市中医院，江苏 南通 226001；2. 南通市妇幼保健院，江苏 南通 226007)

不孕症是21世纪影响人类生殖健康的重大疾病，有流行病学调查显示中国育龄女性不孕症发病率为13.6%[1]。临床中排卵功能障碍是导致不孕症的最常见原因之一，占女性不孕症的25%～35%[2]。排卵障碍性不孕症患者在使用促排卵药物促排卵治疗中，常常导致子宫内膜容受性降低，影响受精卵的着床，从而降低妊娠率。因此，除外输卵管因素，能否有卵子排出及受精卵是否能顺利着床是妊娠能否成功的关键，但排卵受孕和着床的过程是一个受多种因素影响的过程，目前西医没有特效干预药物。中医药在治疗不孕症方面有独特的优势，对改善子宫内膜容受性及促进卵泡发育有不少有益的经验[3-4]。本研究观察了自拟益肾助孕方辨证加减治疗对排卵障碍性不孕使用氯米芬促排卵患者子宫内膜容受性及妊娠率的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合第5版《妇产科学》[5]中不孕症诊断标准，同时具备以下3项中的2项诊断为排卵障碍性不孕症： 连续基础体温呈单相3个月以上， B超监测无排卵征象， LH试纸未检测到排卵(未测到阳性)；②入组前2个月未采取其他激素治疗；③配偶精液常规检查正常；④自愿参加研究，签署知情同意书。

1.2排除标准 ①生殖系统发育不良或畸形、染色体异常者；②男方因素引起不孕者；③输卵管因素导致不孕者；④子宫内膜异位症致不孕者；⑤免疫性不孕者；⑥合并心、脑、肝、肾、造血系统等严重原发病及精神疾病者；⑦对研究所用药物过敏者。

1.3一般资料 研究获得南通市中医院医学伦理委员会批准[通中院〔2019〕字003]。选择2019年1月—2020年12月在南通市中医院和南通市妇幼保健院就诊且符合上述标准的70例排卵障碍性不孕症患者，年龄23～42岁，病程1.5～10年。 中医辨证参考《中医妇科学》[6]及《中医病证诊断疗效标准》[7]，偏肾阳虚型：婚久不孕，月经后期、量少色淡，或月经稀发、闭经，面色晦暗，腰腿酸软，性欲淡漠，小便清长，大便不实，舌淡苔白，脉沉细或沉迟；偏肾阴虚型：婚久不孕，月经先期或后期、量少、形体消瘦，腰腿酸软，心悸失眠，性急易怒，口干烦热，舌红苔少，脉细数；兼肝郁气滞型：婚久不孕，月经先后不定期、量少色黯，经行腹痛，经前乳胀，精神抑郁，烦躁易怒，舌质正常或黯红，苔薄白，脉弦；兼痰湿型：婚久不孕，月经后期、量少，或月经稀发、闭经，带下量多、黏稠，面色白，头晕心悸，胸闷乏恶，舌苔白腻，脉滑。将患者随机分为2组：治疗组35例，年龄23～42岁，平均30.4岁；病程1.5～10年，平均4.35年。对照组35例，年龄24～38岁，平均30.5岁；病程1.6～9.5年，平均4.27年。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.4治疗方法 2组均给予氯米芬(CODAL SYNTO LTD.Cypyus，进口药品注册证号H20140688，规格：50 mg/片)+戊酸雌二醇(德国拜耳公司，进口药品注册证号H20160679，国药准字J20171038 ，规格：1 mg/片)治疗：月经周期第5天开始口服氯米芬，50 mg/d，共5 d；若未排卵，则第2个月经周期起氯米芬再加50 mg/d，最大量150 mg/d。优势卵泡平均直径达18 mm时，予肌肉注射绒促性素(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字 H44020688，规格：5 000 IU/瓶)8 000 IU，并嘱同房；没有优势卵泡的周期则不用绒促性素。月经周期第5天起同时服戊酸雌二醇，1 mg/d，至排卵后10 d停药，未排卵者则服至第20天停药。对照组不加用其他药物。治疗组同时于月经周期第5～25天给予自拟益肾助孕方辨证加减治疗，基础方：制黄精15 g、枸杞子10 g、山萸肉10 g、阿胶6 g(烊化)、紫河车粉3 g(冲服)、覆盆子10 g、补骨脂10 g、炙鳖甲10 g(先煎)、当归12 g、川芎10 g、赤芍10 g、丹参12 g、茯苓15 g、郁金12 g、制香附10 g。偏肾阳虚型者加紫石英15 g(先煎)、菟丝子10 g、淫羊藿10 g；腰酸甚者加川断15 g；偏肾阴虚型加女贞子10 g、墨旱莲10 g、熟地黄10 g；兼肝郁气滞型者加柴胡6 g、合欢皮15 g；兼痰湿型者去制黄精、枸杞子、紫河车，加半夏6 g、石菖蒲10 g、陈皮6 g。每日1剂，水煎分2次服。治疗中有妊娠即停止治疗，未妊娠则进行下一周期治疗，最多治疗3个月经周期。

1.5观察指标 2组治疗前后分别在月经周期(或撤药出血)的第11天起超声连续监测并记录子宫内膜的厚度、类型，子宫动脉搏动指数(PI)、子宫动脉血流阻力指数(RI)及卵泡大小和排卵、妊娠情况。无排卵周期记录月经第14～17天的数据；有排卵周期，记录卵泡平均直径1.8 cm以上时(即肌注HCG日)数据。其中子宫内膜厚度为宫体部宫腔前、后子宫内膜总厚径，以子宫长轴图像为准[8]。内膜形态参考文献[9]为分A型、B型和C型。PI和RI的测定方法参考文献[10],即在最大卵泡侧子宫颈内口水平检测子宫颈动脉血流，仪器自动进行多普勒频谱的图像分析。根据超声显示成熟卵泡消失确定有排卵或HCG注射后36 h即预测排卵日后10 d血清孕酮(P)水平≥10 ng/mL确定有排卵，计算排卵率(排卵数与促排周期的比值)。

2 结 果

2.12组治疗前后子宫内膜厚度及子宫动脉血流比较 治疗前2组子宫内膜厚度、PI与RI比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组子宫内膜厚度均明显增加(P均<0.05)，PI与RI均明显降低(P均<0.05)；治疗后治疗组子宫内膜厚度明显厚于对照组(P<0.05)，PI与RI均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组排卵障碍性不孕症患者治疗前后子宫内膜厚度及子宫动脉血流比较

2.22组有排卵周期A型内膜例数、排卵及妊娠情况比较 治疗组患者共促排69个周期，A型内膜出现40次，有排卵54次，排卵率为78.26%(54/69)，妊娠率为77.14%(27/35)；对照组患者共促排80个周期，A型内膜出现25次，有排卵58次，排卵率为72.50%(58/80),妊娠率为51.43%(18/35)。治疗组A型内膜出现次数明显多于对照组(P<0.05)，妊娠率明显高于对照组(P<0.05)，2组排卵率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

卵泡激活和发育受多种因素(旁分泌、自分泌、内分泌等各种激素，基因、细胞因子及各种信号通路)的影响，机制非常复杂，尚未能完全明确[11]。现代医学对排卵障碍性不孕症往往使用各种促排卵药，其中使用氯米芬促排卵后70%以上患者获得排卵，但妊娠率却仅有20%～30%[12]。妊娠率低的因素很复杂，目前研究表明，由于促排药物微弱的雄激素作用，导致其促排卵的同时子宫内膜发育不佳，甚至内膜菲薄；且其促排卵过程可以使子宫动脉血流的阻力增加，子宫的血流灌注受到影响[13]。子宫内膜薄，子宫动脉血流阻力大、速度慢，不能为孕卵提供很好的植入和生长环境，即子宫内膜的容受性较差，进而影响妊娠[14]。所以，在促进卵泡发育排卵的同时，改善子宫内膜容受性极其重要。

中医学对孕育的机制描述为“男精壮，女经调，胞脉通，真机时，和阴阳，两神相搏，合而成形”，即男子精气溢泻，女子任通冲盛，月事以时下，选择氤氲之际，阴阳交合，方可成孕。“氤氲之际”“真机时”皆是指一种阴阳气血调和，能出现排卵及适合精卵结合并着床的关键时机，而若无优质卵子排出或不能在合适的时机摄精成孕，均可导致女性不孕。中医理论认为：肾为先天之本，主藏精，主生殖，主生长发育。此“精”在生殖方面包括天癸、精、卵等生殖之精。《内经》曰：“女子二七，肾气盛，天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”即在女子而言，肾气盛天癸至，则使任脉所司的精、血、津液旺盛、充沛、通达，并使冲脉在其作用下广聚脏腑之血，冲任二脉相资，血海满溢，月经可按时来潮，也易于种子受孕。其病理状态有肾虚、血虚、肝郁、血瘀、痰湿等，对此诸多典籍皆有论述，如《女科经纶·嗣育门》引朱丹溪语：“妇人久无子者，冲任脉中伏热也……其源必起于真阴不足，真阴不足，则阳盛而内热，内热则荣血枯。”《景岳全书·妇人规》曰：“产育由于血气，血气由于情怀，情怀不畅则冲任不充，冲任不充则胎孕不受。”《傅青主女科·种子》言：“妇人有身体肥胖，痰甚多，不能受孕者。”《诸病源候论·妇人杂病诸候》引养生方说：“月水未绝，以合阴阳，精气入内，令月水不节，内生积聚，令子绝。”现代医家在《内经》理论指导下，结合现代生殖内分泌知识，对女性生理生殖理论有了进一步认识。如国医大师夏桂成教授的“心(脑)-肾-子宫轴”理论认为:无排卵或排卵障碍的最大原因在于肾阴不足，癸水不充，既不能达到重阴，又缺乏成熟之精卵，从而不能在心(脑)、肾、子宫轴的调节下形成排卵活动的“氤氲状”，或由于心肝火郁，或气滞血瘀，或痰湿脂浊等因素影响“氤氲期”的气血活动，亦影响阴阳转化及卵子的排出及精卵结合和着床[15]。

不孕症患者促排卵后虽有排卵但子宫内膜容受性差而不能受孕一证，中医理论认为是由于对不孕患者使用(有的多次使用)促排卵药，耗损肾之真阴，真阴亏损，精血不足，血海空虚，无以养胎，故虽有排卵而不能摄精成孕。其以肾之精血亏虚为病理基础，气滞、血郁、痰阻等各种因素共同导致肾虚精亏、胞宫气血失和、不能容养胚胎。《傅青主女科》在“种子篇”中记载“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也”，认识到精血充足血海满盈，任通冲盛，气血调和，才能使子宫接纳和孕育胚胎，此乃摄精容物而成孕的必要条件，可认为是中医理论对子宫容受性最早的论述。若先天肾气精血不足，或后天失调、损伤等致冲任脉虚，胞脉失养，子宫接纳和孕育功能不佳或较差，则胚胎不能很好地在子宫内着床和发育，导致不孕，这与现代医学关于子宫内膜容受性差而导致不孕的理论相符。

中医中药对不孕症的治疗有明显优势。临床多项研究结果显示：补肾中药可以促进内源性雌激素的分泌或提高受体表达水平，增加子宫内膜对激素的反应性，改善微循环，从而改善子宫内膜的厚度和形态，并通过增加子宫血流灌注，改善子宫内膜容受性，利于受精卵的着床，提高妊娠率及保胎成功率[16-18]；补肾养血、活血、疏肝等中药治疗可以促进卵泡的生长发育，调节整体阴阳平衡，提高排卵率及妊娠率[19-21]。本课题组根据益肾填精、养血活血的治疗原则，自拟益肾助孕方，基础方中制黄精、枸杞子、山萸肉、阿胶、紫河车、覆盆子、补骨脂补肝肾，益精髓，阴阳并补，使水火既济，阴阳平衡；佐以当归、赤芍、丹参养血活血，茯苓健脾化湿，郁金、制香附调和气血；全方通补兼施，补而不腻。在主方基础上辨证加减，则更符合中医辨证论治的精髓。其作用机制可以从改善子宫内膜的容受性及促进卵泡发育两方面进行分析：一方面方中紫河车、覆盆子、补骨脂既有类雌激素、孕激素、促性腺激素样作用[22]，可以改善内分泌，提高子宫内膜雌孕激素受体ER、PR的含量，还可以增加激素受体的亲和力，从而改善内膜的发育；当归、赤芍、丹参可以通过改善子宫动脉血供[22]，增加子宫灌注来帮助内膜发育及受精卵着床，促进受孕。可谓“双管齐下”改善子宫内膜的容受性，故联合中药治疗的治疗组子宫内膜厚度、PI、RI及内膜类型改善情况均优于单纯西医治疗的对照组。另一方面，益肾助孕方从月经第5天卵泡期开始服用，益肾精养精血，调阴阳，为卵泡生长发育奠定好物质基础，结合辨证加减并服用至周期第20天，贯穿卵泡发育、排卵及孕卵移行及着床的各个重要时机，使阴阳气血调和通达，使患者体内激素分泌平衡，达到良好的“氤氲状态”，因此妊娠率更高。

综上所述，益肾助孕方辨证治疗排卵障碍性不孕症，不仅符合中医理论“整体观念”和“辨证施治”的原则，也符合西医辨病(对症、对因)治疗的思路，组方合理，因而可明显改善子宫内膜厚度、形态及子宫动脉血流，促进卵泡发育，提高妊娠率，但其作用机制有待进行深入探讨研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。