R-CHOP方案治疗高危弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性观察

徐 徐， 陈 恬， 张 敏， 陈 晨

(成都上锦南府医院血液内科，四川省成都市610000)

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)为最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，其发病与环境、饮食习惯、免疫状态等因素相关，随着近年环境污染加剧DLBCL发病率也呈逐年升高趋势[1]。环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松(cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisone,CHOP)为DLBCL治疗的经典方案，利妥昔单抗是一种杀伤B淋巴细胞的单克隆抗体，其联合CHOP(rituximab CHOP,R-CHOP)能抑制β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)的表达，有效提高DLBCL治疗效果[2]。但高危DLBCL患者治疗失败率及复发率均较高，R-CHOP方案对高危DLBCL是否仍然有效，长期治疗对患者免疫功能的影响等均为临床关注的重点，本文对此进行了回顾性研究，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年6月—2020年6月本院102例高危DLBCL患者临床资料，其中R-CHOP方案治疗者56例(R-CHOP组)，CHOP方案治疗者46例(CHOP组)。R-CHOP组男性31例，女性25例，年龄19～76岁，平均(58.26±12.45)岁；临床分期Ⅲ期26例，Ⅳ期30例；伴B症状34例，伴淋巴结外器官受累46例。CHOP组男性25例，女性21例，年龄19～73岁，平均(57.63±12.02)岁；临床分期Ⅲ期24例，Ⅳ期22例；伴B症状28例，伴淋巴结外器官受累37例。两组一般资料比较差异无显著性(P>0.05)。纳入标准：经病理活检证实为DLBCL，且经国际预后指数[3]评分>3分；初治且年龄≥18岁；临床资料完整。排除标准：合并中枢神经系统淋巴瘤；伴心脏禁忌证致相关治疗不能耐受；合并其他活动性恶性肿瘤；既往乙肝病毒、人类免疫缺陷病毒感染。本研究经本院医学伦理委员会审批。

1.2 治疗方法

CHOP组行CHOP方案治疗：环磷酰胺750 mg/m2静脉滴注，第1天；阿霉素50 mg/m2静脉滴注，第1天；长春新碱1.4 mg/m2静脉推注，第1天；泼尼松60～100 mg口服，第1～5天；21天为1个疗程。R-CHOP组行R-CHOP方案治疗：CHOP方案前1天给与利妥昔单抗375 mg/m2静脉滴注；应用利妥昔单抗前采用肌肉注射盐酸异丙嗪注射液、静脉推注地塞米松磷酸钠注射液预防过敏反应(过敏严重者采用甲强龙)，CHOP方案同CHOP组，21天为1个疗程。两组均治疗6个疗程，治疗期间出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓移植时行皮下注射细胞集落刺激因子治疗。

1.3 临床疗效判定

治疗6个疗程后，根据国际工作组疗效标准[4]，分为完全缓解(无可触及淋巴结或活检阴性，淋巴结直径≤1.5 cm，骨髓形态学或组织学检查正常，且稳定≥28天)、部分缓解(可测量病灶较治疗前缩小>50%)、稳定(可测量病灶较治疗前缩小≤50%或病灶增大≤25%)、进展(可测量病灶较治疗前增大>25%或出现新病灶)，完全缓解+部分缓解为总有效。根据世界卫生组织毒性反应标准[5]记录Ⅲ～Ⅳ级毒性反应发生情况。

1.4 CD4+、CD8+、CD20+、IgM、IgG、β2-MG的测定

分别于治疗前、治疗2、4、6个疗程后，采用流式细胞仪检测外周血CD4+、CD8+及CD20+表达水平；采用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)和IgG水平；采用放射免疫分析法检测血清β2-MG水平。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组临床疗效和不良事件的比较

R-CHOP组总有效率明显高于CHOP组(P<0.05；表1)。两组在6个疗程内均无死亡或停止治疗患者，两组不良事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05；表2)。

表1 两组临床疗效的比较 单位：例(%)

表2 两组不良事件发生情况的比较 单位：例(%)

2.2 两组外周血T细胞亚群、B细胞亚群的比较

CHOP组治疗前、后外周血CD4+、CD8+、CD20+比较，差异均无显著性(P>0.05)。与治疗前比较，R-CHOP组治疗后外周血CD4+均降低，CD8+均升高，随疗程延长差异更显著；且治疗4、6个疗程R-CHOP组较同时间CHOP组更显著(P<0.05)。与治疗前比较，R-CHOP组治疗后外周血CD20+均显著降低，且均低于同时间CHOP组(P<0.05；表3)。

表3 两组CD4+、CD8+、CD20+、IgM、IgG和β2-MG的比较

2.3 两组血清IgM、IgG、β2-MG的比较

CHOP组治疗前、后血清IgM、IgG比较，差异均无显著性(P>0.05)。与治疗前比较，R-CHOP组治疗后血清IgM、IgG均降低，随疗程延长差异更显著；且治疗4、6个疗程R-CHOP组较同时间CHOP组更低(P<0.05；表3)。与治疗前比较，两组治疗后血清β2-MG均降低，随疗程延长差异更显著；且治疗4、6个疗程R-CHOP组较同时间CHOP组更低(P<0.05；表3)。

2.4 R-CHOP组临床疗效与β2-MG的相关性

经Spearman秩相关分析发现，R-CHOP组临床疗效与治疗4个疗程、6个疗程血清β2-MG水平呈显著负相关(r=-0.386、-0.422，P<0.05)。

3 讨 论

研究发现，超半数高危DLBCL患者可在治疗后3年内复发[6]，临床上给与有效且低毒的药物治疗，才能延长患者无病生存时间[7]。约90%以上的DLBCL细胞膜表面存在CD20抗原，利妥昔单抗可与CD20抗原特异性结合，进而杀伤肿瘤细胞，联合CHOP方案治疗效果好[8]。本研究中，R-CHOP组治疗2、4、6个疗程后外周血CD20+均较治疗前显著降低，且均低于CHOP组，也证实利妥昔单抗能通过与CD20抗原特异性结合，以清除体内B淋巴细胞。

本研究结果显示，治疗6个疗程内，两组均无死亡患者及停止治疗情况，R-CHOP组临床疗效明显高于CHOP组，提示高危DLBCL患者对两种治疗方案均可耐受，而R-CHOP方案疗效更为显著。考虑该结果与利妥昔单抗的诱导B淋巴细胞凋亡作用，使高危DLBCL患者体内肿瘤细胞得到进一步清除有关[9]。另外，有研究发现，利妥昔单抗可增加阿霉素对具有耐药特性肿瘤细胞的杀伤作用，联合CHOP方案可克服耐药[10]。这也可能是R-CHOP方案疗效更显著的原因。此外，代谢活跃的恶性肿瘤细胞可合成大量β2-MG，其血清表达水平与肿瘤负荷密切相关，β2-MG动态变化情况可辅助判断DLBCL预后[11]。本研究中，两组治疗后血清β2-MG均较治疗前降低，R-CHOP组治疗4、6个疗程后血清β2-MG低于CHOP组，提示R-CHOP方案减轻高危DLBCL肿瘤负荷疗效更为显著，对患者预后改善效果可能更好。且R-CHOP组临床疗效与治疗4、6个疗程后血清β2-MG水平呈显著负相关，表明β2-MG动态变化对判断高危DLBCL病情进展有利，临床可积极监测β2-MG，对诊疗有指导意义。

本研究两组不良事件发生情况比较，差异无显著性，说明利妥昔单抗并未增加毒副作用，安全性良好。文献[12]报道，淋巴瘤患者体内肿瘤细胞可抑制抑制性T细胞，使其对B淋巴细胞分化能力控制力减弱，引起B淋巴细胞功能亢进，造成患者体液免疫指标较正常人群升高。也有研究提出，利妥昔单抗的应用可能并不会造成DLBCL患者免疫功能受到显著抑制[13]。本研究中，CHOP组治疗前、后血清IgM、IgG无明显变化，R-CHOP组治疗后血清IgM、IgG较治疗前降低，且在治疗4、6个疗程后明显低于CHOP组。分析其原因可能与利妥昔单抗的杀伤B淋巴细胞作用，使外周B淋巴细胞数量降低，浆细胞减少，引起抗体生成显著减少，免疫球蛋白水平随之下降有关[14]。不仅如此，R-CHOP组治疗后外周血CD4+降低，CD8+升高，而CHOP组治疗前、后无明显变化，提示R-CHOP方案可能通过抑制免疫功能，对患者预后产生负面影响。临床研究指出，机体免疫功能降低是影响抗肿瘤疗效及肿瘤复发的关键因素之一[15]。但本研究随访时间有限，并未对患者远期复发、生存情况进行评估，R-CHOP方案的远期疗效还需后续长期随访观察进一步探究。

R-CHOP方案可影响患者免疫功能，但并未增加不良事件发生率，且对高危DLBCL近期疗效显著，血清β2-MG水平与临床疗效密切相关，可辅助评估患者转归情况。