奥氮平辅助米氮平治疗PSD的疗效及对血清神经递质水平的影响

张悦盼， 李金泉， 韩书清

(1.武汉科技大学医学院，湖北省武汉市 430000；2.协和武汉红十字会医院 武汉市红十字会医院 神经外科，湖北省武汉市 430015)

卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是脑血管疾病继发性抑郁症，发病率可高达50%，多见于中老年人，严重影响患者精神状态和生活质量，致使患者致残率以及病死率大大提升[1-3]。研究发现，PSD的产生与5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)等单胺类神经递质密切相关[4]。氨基酸类神经递质是脑内调控中枢神经元的兴奋或抑制的重要神经递质，与神经元信息传递、营养发育、认知活动、学习记忆等过程有密切的联系。米氮平为NE能和特异性的5-HT能双重作用机制抗抑郁药物，已被美国正式发布的《抑郁症治疗指南》推荐为不同抑郁症治疗阶段以及多种特殊人群的治疗首选[5]。研究表明，奥氮平可显著提高抗抑郁药物治疗抑郁症的疗效[6]。本研究探讨奥氮平辅助米氮平治疗PSD的疗效及对神经递质调节的作用，旨在揭示其作用机制。

1 资料和方法

1.1 基本资料

将2018年6月—2020年6月本院收治的98例PSD患者，采用随机数字表随机分为观察组和对照组，每组49例。卒中诊断符合《各类脑血管疾病诊断要点》脑卒中的诊断标准[7]，并经头颅CT或MRI检查确诊。抑郁症诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准(CCMD-3)》中抑郁症诊断标准[8]。两组患者的基本资料比较差异无显著性(P>0.05；表1)，具有可比性。本研究经协和武汉红十字会医院医学伦理委员会审查批准(批号：20180513)。

表1 两组患者基本资料比较(n=49)

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：①符合PSD诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表(HAMD)>17分；③临床神经功能缺损评分(CSS)>16分；④无精神、认知障碍或意识障碍，可独立完成量表的调查；⑤均签署知情同意书。排除标准：①合并有心、肝、肾以及消化系统等严重疾病者；②既往抑郁病史、精神病史者；③近1个月内接受过抗抑郁治疗者；④合并脑肿瘤、脑器质性病变者。

1.3 治疗方法

两组患者均给与常规脑血管病治疗和心理支持、健康教育等基础治疗。对照组在此基础上给与米氮平(N.V.Organon Oss The Hetherlands)，起始量为15 mg，1次/天，1周内根据患者情况酌情加至30 mg，每天早晨口服。观察组给与米氮平+奥氮平，米氮平服用方法同对照组，奥氮平(江苏豪森药业集团有限公司)每天晚上口服，起始量12.5 mg，1周内根据患者情况酌情加至10 mg。两组患者均连续治疗6周。

1.4 临床量表评定

治疗前后均对入组患者进行抑郁程度、神经功能缺损以及日常生活活动能力评价。①HAMD评分：对患者的体质量(体质量减轻)、焦虑(躯体性焦虑、胃肠道症、精神性焦虑)、昼夜(日夜变化)、睡眠障碍(入睡困难、睡眠不深和早醒)、阻滞(工作和兴趣、抑郁情绪、阻滞性症状、偏执症状和强迫症状)、认知障碍(自杀、激越、自罪感、人格解体和现实解体以及绝望感(能力减退感、自卑感、绝望感)7项按症状程度分级评分，相应记分为无-0分、轻度-1分、中度-2分、重度-3分和极重度-4分，患者得分越高说明了病情越重。②汉密顿焦虑量表(HAMA)评分[9]：HAMA量表由14项目组成，采用0～4分的5级评分法，得分越高说明焦虑越重。③神经功能缺损评分：采用中国卒中量表(Chinese stroke scale，CSS)进行评定，该量表由意识水平、言语、水平凝视、面瘫、肩、手、下肢、步行能力等8个项目组成，总分0～45分，得分越高表示神经功能缺损越严重[10]。④日常生活活动能力：采用改良Barthel指数(Barthel index,BI)进行评定，该量表由进食、修饰、洗澡、穿衣、如厕情况、控制大小便、平地行走、床椅转移和上下楼梯等10项组成，总分0～100分，得分越高生活自理能力越好。

1.5 神经递质检测

患者于治疗前后清晨空腹抽取6 mL外周静脉血，离心20 min(3 000 r/min)，取血清，于-70 ℃冰箱保存，待检测。5-HT、NE和DA均采用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒由上海邦耀生物科技公司提供；采用高效液相色谱法测定谷氨酸(glutamate,Glu)和γ-氨基丁(gamma aminobutyric acid,GABA)等氨基酸类神经递质水平，治疗前后各检测1次。

1.6 统计学处理

实验所得数据采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料采用t检验，以P<0.05表示差异有显著性。

2 结 果

2.1 HAMD、HAMA、CSS和BI评分比较

两组患者治疗前HAMD、HAMA、CSS和BI评分比较差异无显著性(P>0.05)。治疗后，两组患者的HAMD、HAMA和CSS评分均显著下降，观察组下调水平低于对照组(P<0.01)；BI评分明显升高，且观察组上调水平高于对照组(P<0.01；表2)。

表2 两组患者治疗前后HAMD、HAMA、CSS和BI评分比较 单位：分

2.2 单胺类神经递质水平变化情况比较

两组患者治疗后血清5-HT，DA以及NE水平均上调，且观察组上调水平高于对照组(P<0.01；表3)。

表3 两组患者治疗前后单胺类神经递质水平变化情况

2.3 氨基酸类神经递质水平变化情况

治疗后，两组患者的血清Glu水平和Glu/GABA降低，GABA水平升高(P<0.01)，两组治疗后的氨基酸类神经递质水平比较差异具有显著性(P<0.01;表4)。

表4 两组患者治疗前后氨基酸类神经递质水平变化情况比较

3 讨 论

PSD为脑卒中常见并发症，多发于中老年人，其发病机制尚不明确，可能与社会心理因素、神经生物学因素等多种因素共同作用有关。脑卒中可引起神经递质、内分泌系统等一系列紊乱，致使患者生物学异常，研究表明PSD是卒中后常见精神障碍并发症，且两症之间为双向病程关系[11]。神经递质和神经细胞因子在PSD发生过程中具有重要作用[12]。目前为大多数人认可“中枢单胺类神经元传导缺陷”假说是抑郁症发生的主要机制理论，认为主要与DA、NE和5-HT含量下降密切相关[13-14]。临床上抗抑郁药物大多是通过抑制5-HT、NE以及DA等单胺能神经递质的再摄取，增加单胺能神经递质，以起到抗抑郁作用。

谷氨酸能系统是近期才引起研究者的重视，氨基酸类神经递质的深入研究可为脑部疾病治疗提供新方向、为药物研发提供新靶点。Glu是中枢神经系统最重要的兴奋性氨基酸能神经递质，广泛分布于中枢神经系统内，与情感和精神活动密切相关。抑郁症患者外周血和脑脊液中Glu水平显著增高，且与抑郁症的严重程度呈正相关[15]。GABA是神经系统内主要的抑制性递质，普遍存在于中枢神经系统，与运动功能密不可分。研究发现脑卒中患者病灶组织周围存在兴奋性氨基酸(Glu)/抑制性氨基酸(GABA)的表达失衡，其失衡程度与脑组织损伤程度密切相关，实靶细胞中谷氨酸递质失衡作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体可快速抗抑郁，也是卒中后出现抑郁的主要原因之一[15-16]。有报道称PSD患者病灶周围存在氨基酸神经递质水平异常[17]。奥氮平对5-HT、多巴胺胆碱受体具有拮抗作用，选择性抑制健脑边缘系统多巴胺能神经功能，而对纹状体的多巴胺神经功能影响小，在治疗早期发挥一定作用[18]。米氮平是具有双重作用机制抗抑郁药物，其抗抑郁和抗焦虑的作用明显快于三环类抗抑郁药和5-羟色胺选择性摄取抑制剂，且不良反应少，但在前2周治疗中起效相对较慢[19]。研究表明，单一抗抑郁药物短时间内不能明显改善临床症状，但联合抗精神病药物使用则可快速取得显著疗效，以降低自伤自杀风险[20]。奥氮平常作为抑郁症治疗中的增效剂，并能改善患者的睡眠障碍，且小剂量就可发挥药效[21]。

本研究显示观察组患者治疗后的HAMD、HAMA、CSS评分低于对照组，BI评分高于对照组，提示了小剂量奥氮平可明显降低PSD患者的抑郁和焦虑程度，改善神经功能缺损程度，提高患者的日常生活活动能力，从而有助于抑郁症状的改善。治疗后观察组患者血清5-HT、DA、NE以及GABA水平均明显高于对照组，Glu水平和Glu/GABA明显低于对照组，提示小剂量奥氮平能有效提高PSD患者单胺类神经递质水平，改善氨基酸类神经递质水平，从而减轻脑损伤、保护神经功能，起到减轻抑郁症状的作用[19]。

综上所述，奥氮平辅助米氮平治疗PSD疗效确切，可明显减轻患者抑郁和焦虑程度，缓解抑郁和焦虑症状，调整患者机体神经递质表达，降低神经功能缺损程度，提高患者日常生活活动能力，临床疗效显著，值得临床使用。