2015-2020年南宁市利福平耐药肺结核筛查及治疗情况分析

周璐 农艺

利福平耐药肺结核病（Rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB）的定义为患者感染的结核分枝杆菌对一线抗结核药物利福平存在耐药现象，为所有耐利福平的结核病种类的总称。近几年出现频率增加，其涉及范围也随之扩大，这对于社会肺结核遏制的效果产生了极大的影响，逐渐成为当前较多国家所面对的重大公共卫生问题，也成为对全球肺结核进行有效控制的主要障碍[1]。相关统计中明确，2020年发布的全球耐多药肺结核患者人数为206 030例，其中我国耐多药肺结核患者为6.5万例，增长率为4.5%[2]。为了对耐多药肺结核进行积极应对，世卫组织制订了耐多药肺结核针对性DOTSPLUS策略，该策略的核心建立在DOTS策略之上，强调通过对患者进行培养、药敏试验筛查，并为患者提供二线药物进行不间断治疗[3]。本研究主要针对广西壮族自治区南宁市RR-TB患者筛查情况、确诊患者纳入治疗情况进行调查分析，以期为后续全国RR-TB的治疗规范化提供一定治疗支持，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究的数据来源为2015-2020年于国家结核病防控系统广西壮族自治区南宁市上报并统计在册的710例疑似RR-TB患者。（1）纳入标准：①新病原学阳性；②密切接触耐多药涂阳肺结核；③初治失败；④慢性排菌/复治失败；⑤复治阳性[4]。（2）排除标准：失访。最终纳入648例RR-TB疑似患者。其中2015年114例，2016年116例，2017年 113例，2018年103例，2019年102例，2020年100例。

1.2 方法

在分支机构发现RR-TB疑似患者后，收集患者痰液标本，若当地机构无检验水平与设备可送到相关有资质的检验机构进行检验，采用痰培养的方式进行检验。（1）痰涂片：取痰标本1 ml进行预处理，先加入 3% HCl 2 ml放置 30 min，转移入离心管中高速离心 10 min，转速 3 000 r/min，弃上清液，将剩余液体混匀，涂片，严格按试剂盒说明书操作，初染10 min后冲洗，酒精脱色2 ～3 min，冲洗后复染30 s，冲洗晾干后用显微镜油镜检查[5]。分枝杆菌菌体颜色为红色则为结核分枝杆菌阳性。（2）结核杆菌培养：取痰标本 2 ml，加入 4 ml 4% NaOH震荡 30 s后，室温放置 15 min，每份痰标本取 0.1 ml接种于酸性L-J培养基中，各接种2支，置于37 ℃恒温箱中的培养，每周观察1次，菌落生长后抗酸染色阳性者即为结核杆菌痰培养阳性。（3）将分离出来的结核分枝杆菌进行菌种鉴定与药物敏感性试验。药物敏感性试验结果采用比例法进行判定，耐药率=含药培养基上生长的菌落数/对照培养基上生长的菌落数×100%，若耐药率＞1%，判定为耐药。RR-TB诊断标准为痰涂片结果阳性、痰培养结果阳性且耐药。

1.3 统计学处理

将广西壮族自治区2015-2020年所有疑似RR-TB患者资料进行统计后，输入Excel中建立数据库，将涂阳培阳的RR-TB患者的检出率、确诊率及确诊后纳入治疗的情况进行分析。

2 结果

2.1 2015-2020年RR-TB疑似患者痰涂片和痰培养情况

共纳入648例RR-TB疑似患者，其中痰标本涂阳培阳共530例（81.79%），涂阳培阴共110例（16.98%），标本污染8例（1.23%）。不同年份分类结果可发现，2017-2020年RR-TB疑似患者的涂阳培阳率分别为81.42%、87.38%、89.22%、93.00%，而2015年与2016年的RR-TB涂阳培阳率为72.81%、69.83%，见表1。

表1 2015-2020年RR-TB疑似患者痰涂片和痰培养结果

2.2 涂阳培阳的RR-TB疑似患者药敏情况

对530例涂阳培阳的RR-TB疑似患者进行药敏检验，其中确诊RR-TB的患者472例（89.06%）。不同年份分类结果可发现2017-2020年患者的利福平耐药均高于90%，其中，2020年的利福平耐药率为98.92%（92/93），而2015年的利福平耐药率为 78.31%（65/83），2016年 为 73.01%（64/81），见表2。

表2 涂阳培阳的RR-TB疑似患者药敏结果

2.3 2015-2020年RR-TB确诊患者的治疗情况

472例RR-TB确诊患者中，纳入治疗共420例（88.98%），拒绝治疗共38例（8.05%），死亡共14例（2.97%）。不同年份分类结果可发现，2015-2020年的纳入治疗、拒绝治疗、死亡占比分别为78.46%、15.38%、6.15%；82.81%、12.50%、4.69%；86.75%、9.64%、3.61%；90.36%、7.23%、2.41%；94.12%、4.71%、1.18%；96.74%、2.17%、1.09%，见表3。

表3 2015-2020年RR-TB确诊患者治疗情况

3 讨论

结核病是因结核分枝杆菌感染后所导致的以呼吸道为传播途径的一种慢性传染性疾病，多使用利福平、异烟肼等进行治疗，而近些年所出现的耐多药结核患者，对于世界范围内的结核病防控相关工作造成了极大威胁和挑战。临床对于耐多药结核患者筛查方式，多是借助表型或是基因型方式分析结核分枝杆菌是否存在利福平耐药情况[6-8]。利福平是当前治疗结核病的主要药物，所具有的杀菌效果明显，2016年开始，世界卫生组织在结核病耐药治疗指南之中，明确指出对利福平耐药患者使用二线药物进行抗结核治疗，其中首选药物就是氟喹诺酮类药物[9]。但在后续长时间调查中发现，接受二线药物治疗的患者，相对比一线药物治疗患者，不仅药物费用较高，治疗时间较长，同时药物出现不良反应可能较高，治疗失败可能较高[10]。

本研究中共纳入2015-2020年648例RR-TB疑似患者。其中涂阳培阳者共530例（81.79%），涂阳培阴共110例（16.98%），标本污染8例（1.23%）。不同年份分类结果可发现，2017-2020年的RR-TB涂阳培阳率分别为81.42%、87.38%、89.22%、93.00%，而2015年与2016年的RR-TB涂阳培阳率为72.81%、69.83%。在本次RR-TB可疑患者的培养结果可以发现，其涂阳培阴率为16.98%，高于实验室质量控制所要求的低于10%的标准，导致涂阳培阴结果出现升高的常见原因包括，样本过长时间保存、保存温度不适合、运输存在问题、操作不规范及样本处理药物存在问题等[11]。本次研究之中样本污染率为1.23%，符合实验室所要求的控制质量5%，也明显优于项目实施初期所出现的样本污染率9%。以本次研究为基础，综合相关报道可以看出，当前国内结核病相关项目实验室的培养能力有明显加强[12]。

530例涂阳培阳的RR-TB疑似患者进行药敏检验，其中确诊RR-TB的患者共472例（89.06%）。不同年份分类结果可发现2017-2020年的患者对利福平耐药均高于90%，其中，2020年的利福平耐药率为98.92%（92/93），而2015年的利福平耐药率为78.31%（65/83），2016年为73.01%（64/81）。分析研究所得药敏试验结果，可以发现RR-TB患者检出率为89.06%，与临床相关报道数据较为相近，而往年检出率，相对比近两年则明显较低，其中超过80%的RR-TB患者来自高危人群[13]。本次所得RR-TB检出率较高，也可能与实验室涂阳培阴率较高相关，且部分研究指出，若是DOT执行存在问题或是情况不明下复治失败患者，也有可能并不是受到耐多药因素影响。当前世界卫生组织认为，各国对结核病的防治规划，需要建立在自身能力、资源等基础上进行综合思考，并不需要进行全部药敏试验[14]。

观察472例RR-TB患者治疗情况。其中纳入治疗患者共420例（88.98%），拒绝治疗共38例（8.05%），死亡患者共14例（2.97%）。不同年份分类结果可发现，2015-2020年的纳入治疗、拒绝治疗、死亡占比分别为78.46%、15.38%、6.15%；82.81%、12.50%、4.69%；86.75%、9.64%、3.61%；90.36%、7.23%、2.41%；94.12%、4.71%、1.18%；96.74%、2.17%、1.09%。临床相关研究指出，纳入治疗率超过95%对患者控制效果更为理想[15]。本次研究中患者治疗纳入占比极少超过95%，所得结果并不理想的主要原因分析为，除部分死亡患者外，大部分患者可能是因为研究所使用药物效果不理想或是自身因素影响，出现并发症、严重合并症或是年龄过高等因素。相关研究指出，复治患者出现耐多药的概率，要远高于首治患者，一方面可能是因部分患者在治疗过程中，其化疗剂量不足，导致无法对结核菌进行彻底消灭，从而造成患者治疗不彻底，最终出现耐多药情况；另一方面复治患者的治疗配合度，相对于首治患者而言较低，患者存在明确的不合理、不规范用药情况，导致治疗效果受到影响，进而出现耐多药。为了加强患者纳入治疗比例，首先需要对新诊断技术进行推广应用，对患者诊断耗费时间进行缩短，加快患者等待时间，避免过程等待时间中患者出现死亡或是失访等情况，进而对患者的健康指导措施进行加强，减少患者出现拒绝治疗的可能性，同时需要对二线治疗药物的供应进行加强[16-17]。当前广西壮族自治区南宁市应该以预防出现RR-TB为策略重点，对已经发现的危险因素进行加强控制，提高筛查准确率，通过对药物的合理规划和管理，提高患者治疗效果，尽早发现RR-TB患者，积极开展干预措施，避免其出现大量传播[18]。

本文所使用的数据属于汇总数据，因而不能进行因素分析或是深入差异性分析，但对大量相关数据资料的分析，对国内后续RR-TB患者的筛查、治疗等规范化工作，必将发挥一定的参考意义和价值。

综上，南宁市RR-TB患者占比较高，且纳入治疗比例并不理想，需要加强对RR-TB患者筛查，通过健康指导、药物管理等多方面措施，加强患者纳入治疗占比。