小柴胡汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎的Meta分析*

李婷婷 肖政华 石以石则 谭芊任 崔峻松

慢性乙型病毒性肝炎，简称慢性乙型肝炎，是感染乙型病毒后所致的一类严重危害人类生命的疾病，是导致肝纤维化的重要诱因之一[1]。目前，临床上治疗慢性乙型病毒性肝炎伴肝纤维化主要是以抗病毒性药物、保肝药物为主，临床效果欠佳[2]。然而小柴胡汤其组方巧妙，疗效显著，被广泛应用于临床且经久不衰[3]。目前，小柴胡汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎在临床上取得较为可观的临床效果，但缺乏从循证医学角度阐述说明。本研究运用Meta分析方法学进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索CNKI、VIP、万方、PubMed等数据库，搜索建库至2021年1月2日所有相关文献。以“慢性乙型病毒性肝炎”“小柴胡汤”为关键词检索。

1.2 纳入标准

（1）研究类型：随机对照试验（RCT）；（2）研究对象：慢性乙型病毒性肝炎；（3）干预措施：试验组以小柴胡汤联合恩替卡韦，对照组仅以恩替卡韦；（4）结局指标。

1.3 排除标准

（1）重复发表、信息无法提取的文献；（2）综述、个案报道、动物实验类。

1.4 纳入文献的资料提取及方法学质量评价

采用Excel 2009软件进行数据整理汇集，根据Cochrane手册5.1.0风险偏倚评估工具对所纳入的文献从随机方法、分配隐藏、盲法、数据结果完整性、退出或失访病例报告等方面评价。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3进行数据分析，二分类变量采用风险比（OR）表示，连续性变量采用均数差（SMD）表示。对研究结果进行一致性检验，若存在明显异质性（P≤0.10或I2≥50%），则采用随机效应模型进行合并分析，反之则采用固定效应模型进行合并分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征及质量评价结果

检索得到共521篇相关文献，根据纳入标准剔除重复及不符合标准的文献，最终纳入14篇文献[4-17]RCT进行Meta分析。文献筛选流程图见图1。纳入的14篇文献均提及随机分组，其中文献[4，7-8，10，13-16]研究采用随机数字表法，余未提及。所有文献均未提及盲法、分配隐藏及其他风险偏倚方面内容。纳入文献的基本特征及质量评价结果见表1、图2。

图1 文献筛选流程图

图2 纳入文献的偏倚风险图

表1 纳入文献的基本特征

2.2 Meta分析结果

2.2.1 临床总有效率 12篇文献[4-11，13-16]均有提及，共纳入1 071例，试验组535例，对照组536例，各研究间无异质性（P=1.00，I2=0）；采用固定效应模型分析，结果显示，差异有统计学意义 [OR=4.75，95%CI=（3.18，7.09），P＜0.000 01]，见图3。表明使用小柴胡汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎临床总有效率更高。

图3 两组临床总有效率的Meta分析森林图

2.2.2 HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率 （1）HBVDNA转阴率：9篇文献[4-5，7，9，11-12，14-16]有报道，纳入795例，试验组397例，对照组398例，各研究间无异质性（P=0.10，I2=40%）；采用固定效应模型分析，结果显示，差异有统计学意义 [OR=1.98，95%CI=（1.46，2.68），P＜0.000 1]，见图4。（2）HBeAg转阴率：9篇文献[4-5，7，9，11-12，14-16]报道了HBeAg转阴率，共纳入795例，试验组397例，对照组398例，各研究间无异质性（P=0.41，I2=3%）；采用固定效应模型分析，结果显示，差异有统计学意义[OR=2.00，95%CI=（1.50，2.66），P＜0.000 01]，见图 5。上述结果均表明小柴胡汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎对患者HBV-DNA转阴、HBeAg转阴更优。

图4 两组HBV-DNA转阴率的Meta分析森林图

图5 两组HBeAg转阴率的Meta分析森林图

2.2.3 肝功能指标 （1）TBIL：6篇文献[4，6-8，10，13]提及，共纳入550例，试验组275例，对照组 275例，各研究间有异质性（P＜0.000 01，I2=95%）；采用随机效应模型分析，结果显示，差异有统计学意义 [SMD =-2.47，95%CI=（-2.70，-2.23），P＜0.000 01]， 见 图 6。（2）ALT：7 篇 文献[4，6-8，10，13，17]报道了ALT，共纳入847例，试验组423例，对照组424例，各研究间有异质性（P＜0.000 01，I2=98%）。采用随机效应模型分析，结果显示，差异有统计学意义[SMD=-2.04，95%CI=（-2.23，-1.86），P＜0.000 01]，见图 7。（3）AST：6 篇文献 [4，6-8，13，17]报道了AST，共纳入783例，试验组391例，对照组392例，各研究间有异质性（P＜0.000 01，I2=90%），采用随机效应模型分析，结果显示，差异有统计学意义[SMD=-3.14，95%CI=（-3.35，-2.92），P＜0.000 01]，见图 8。上述结果均表明小柴胡汤联合恩替卡韦对恢复肝功能效果更优。

图6 两组TBIL水平的Meta分析森林图

图7 两组ALT水平的Meta分析森林图

图8 两组AST水平的Meta分析森林图

2.2.4 ALT复常率 8篇文献 [4，7，9，11-12，14-16]报道了ALT复常率，共纳入699例，试验组349例，对照组350例，各研究间无异质性（P=0.34，I2=12%）；采用固定效应模型分析，结果显示，差异有统计学意义[OR=2.24，95%CI=（1.59，3.16），P＜0.000 01]，见图9。表明小柴胡汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎对患者ALT复常率更优。

图9 两组ALT复常率的Meta分析森林图

2.3 发表性偏倚

对两组的临床总有效率做倒漏斗图进行潜在性发表偏倚分析，结果显示，漏斗图不完全对称，同时结合纳入研究的样本量小及质量不够高等因素，提示可能存在发表偏倚，见图10。

图10 临床总有效率发表偏倚分析倒漏斗图

3 讨论

小柴胡汤出自《伤寒杂病论》，方中柴胡微寒辛散苦泄，归肝、胆经，疏肝解郁，能疏散少阳半表半里之邪，使少阳邪气疏散，为君药。黄芩苦寒，清热、泻火、解毒力强，清泄少阳之热，为臣药。柴胡、黄芩君臣相配，一散一清，外透少阳之邪内清里热；由胆气犯胃，胃失去升降之机，予半夏、生姜燥湿化痰，和胃降逆；人参、大枣复脉固脱，既扶正以祛邪，使正气旺盛，又御邪内传；炙甘草微温，可增强补益心脾之气和润肺止咳作用，为使药。现代药理学研究，叶刚等[18]使用小柴胡汤注射给发热的大鼠后，发现大鼠体温显著下降；陈平安等[19]研究显示，小柴胡汤可以显著改善嗜血杆菌感染后小鼠的肺部炎症；李然等[20]研究发现小柴胡汤具有抗肿瘤作用，能抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡等[21]。小柴胡汤经过多项研究和临床实践，具有解热、抗炎、降血糖、抑制肿瘤细胞增殖等药理作用，其临床运用相当广泛，为不少医家所青睐。

本次选用近年研究火热的Meta分析方法学，共纳入14篇RCT，分析与评价小柴胡汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎的临床效果。结果表明，试验组在临床总有效率、HBV-DNA、HBeAg转阴、肝功能指标、ALT复常方面均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。但仍存在一定局限性，具体纳入文献的质量评估存在潜在偏倚。总之，小柴胡汤联合恩替卡韦在改善肝功能、促进HBV-DNA及HBeAg转阴等方面取得较好的临床效果，但由于所选用的方法学验证存在相关局限和不足，后续仍需进一步采取方法学更加严谨的研究进行补充和完善。