血浆IL-6及降钙素原对肝硬化合并显性肝性脑病抗感染治疗的预后评估价值

倪艳， 张千， 吴刚

(西南医科大学附属医院感染病科感染与免疫实验室，四川省泸州市 646000)

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是以代谢与神经功能紊乱为特征的综合性疾病，其中半数以上的患者合并有肝硬化[1]。在明确无脑部基础疾病前提下，随着HE病情进展，患者仍可能发生中枢神经及认知功能退化。West-Haven分级系统结合肝硬化与神经认知功能变化情况将该病分为4级，其中0～1级定义为隐匿性肝性脑病，2～4级定义为显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy,OHE)[2]。临床研究显示，肝硬化合并OHE患者可表现出全脑神经功能损伤，并具有并发症发生率高、预后生存率低的特点[3]。由于该病的发生常与某一诱发因素相关，临床治疗以明确诱因为前提，通过纠正或去除诱因而改善患者病情。本文观察血浆白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)及降钙素原(procalcitonin，PCT)对肝硬化合并OHE患者抗感染治疗的预后评估价值，报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取本院2019年8月—2021年6月收治的肝硬化合并OHE患者106例为研究对象，根据预后评定标准[4](治疗后或随访中无明显神经及精神症状，或症状好转则视为预后良好；治疗后或随访中神经及精神症状明显加重，或中途放弃治疗出院，或出现死亡则视为预后不良)分为预后良好组(41例)及预后不良组(65例)。两组患者一般资料比较，差异无显著性(P>0.05；表1)。

1.2 病例入选标准

纳入标准：①符合《肝硬化肝性脑病诊疗指南(2018年版)》[5]中的相关诊断标准；②OHE发生诱因为感染；③符合West-Haven标准[2]诊断2～4级的HE患者；④患者及家属均知情并同意。排除标准：①合并颅内出血、颅内感染及颅内占位性病变所致的精神及神经异常者；②合并中毒性脑病、代谢性脑病等非肝性脑病的肝硬化者；③合并帕金森、阿茨海默症等明显的精神类疾病者；④合并门-体静脉分流术史；⑤合并严重的电解质紊乱史；⑥合并系统性红斑狼疮、甲状腺功能亢进、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病者；⑦近半年内有糖皮质激素等免疫调节类药物治疗者；⑧临床资料不全或依从性差者。

表1 两组患者一般资料比较

1.3 治疗方法

所有患者均接受常规治疗。控制蛋白摄入，以碳水饮食为主，根据患者蛋白耐受反应每日增加30 g蛋白质，最大剂量为每天1 g/kg；并根据患者情况给予能量合剂、血浆、白蛋白等支持治疗，维持水电解质及酸碱平衡。降血氨药物治疗：乳果糖口服溶液(Abbott Healthcare，批准文号H10100065)口服15～30 mL/次，3次/天；注射用门冬氨酸鸟氨酸(武汉启瑞药业有限公司)静滴10～20 g/天。补充支链氨基酸：支链氨基酸注射液250 mL/天。感染治疗：根据感染诊治标准，结合患者感染部位及并发症，有针对性抗感染治疗。连续治疗15天，治疗结束后随访15天，详细记录患者预后情况。

1.4 凝血功能检测

采集患者入院时空腹外周静脉血3 mL，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝。采用凝血分析仪(Sysmex-CA7000)检测国际标准化值(international normalized ratio，INR)及凝血酶原活动度(prothrombin time activity，PTA)。

1.5 血常规检测

采用血细胞计数仪(Sysmex-XE5000)检测血常规指标中性粒细胞、血小板及淋巴细胞数量，并计算中性粒细胞数/淋巴细胞计数(NLR)和血小板计数/淋巴细胞计数(PLR)。

1.6 血氨、血钠、肝肾功能及炎性指标检测

采用全自动生化分析仪(西门子ADVIA)及相关试剂盒检测血氨、血钠、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、γ谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、肌酐(creatinine,Cr)、白蛋白(albumin，ALB)、IL-6及PCT水平。根据肝、肾、凝血功能的检测结果计算终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分。MELD=9.6×ln(Cr mg/dL)+3.8×ln(TBIL mg/dL)+11.2×ln(INR)+6.4[6]。

1.7 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者入院时血检结果比较

预后不良组入院时AST、ALT、TBIL、Cr、INR、MELD评分、NLR及血浆IL-6、PCT水平均显著高于预后良好组，PTA及PLR显著低于预后良好组(P<0.05；表2)。

2.2 多因素Logistic回归分析结果

将临床资料存在差异的指标纳入多因素Logistic回归分析，血浆IL-6、PCT是影响肝硬化合并OHE患者预后的独立危险因素(P<0.05)；PLR是影响肝硬化合并OHE患者预后的保护因素(表3)。

表2 两组患者入院时血检结果比较

表3 影响肝硬化合并OHE患者预后的多因素Logistic回归分析

2.3 血浆IL-6、PCT水平与肝硬化合并OHE患者预后生存分析

ROC结果显示血浆IL-6、PCT的曲线下面积(AUC)分别为0.831、0.842(表4)。根据cut-off分别分组进行Kaplan-Meier法分析发现，血浆IL-6>65.50 ng/L患者生存率为9.30%，≤65.50 ng/L患者为62.71%；血浆PCT>0.21 ng/L患者生存率为12.13%，≤0.21 ng/L患者为86.67%(图1)。

表4 血浆IL-6、PCT水平影响肝硬化合并OHE患者预后的ROC分析

图1 血浆IL-6、PCT对OHE预后生存的影响

3 讨 论

肝性脑病是肝硬化患者最常见的并发症之一，具有发病隐秘，诱因广泛及高死亡率等特点。OHE的诱因较多，其中以感染诱发为主[7]。

研究发现，血浆IL-6水平与肝硬化患者HE发展密切相关[8]。肝硬化合并OHE患者因肝硬化致肝功能缺失而使血氨升高，大量血氨进入大脑，引发脑水肿；脑水肿加重机体炎性反应，促进IL-6的分泌，进而加重肝损伤，使氨进一步堆积，促进OHE的发生发展[12]。本文结果显示，预后不良组AST、ALT、TBIL、肌酐、INR、MELD评分、NLR及血浆IL-6、PCT水平均显著高于预后良好组，PTA及PLR显著低于预后良好组(P<0.05)。将差异指标纳入多因素Logistic回归分析模型发现，血浆IL-6水平是影响肝硬化合并OHE患者预后的独立危险因素，当血浆IL-6>65.50 ng/L时，患者的生存率仅为9.30%。

文献显示，PCT可能具有次级炎症介质的生理功能，并与感染程度呈正相关[9]。当机体发生感染，PCT在IL-6等细胞因子的作用下，促使多器官实质性细胞大量释放PCT，并与IL-6等炎症因子共同参与炎症反应[10]。有文献显示，PCT与促炎细胞存在正反馈机制，PCT的大量释放可能加重肝脏等重要器官的功能损伤[11]。本文结果显示，肝硬化合并OHE患者PCT>0.21 ng/L预后生存率仅为12.13%，而PCT≤0.21 ng/L生存率可达86.67%。提示血浆PCT水平可作为肝硬化合并OHE患者临床治疗及预后的指导因子，对降低患者病死率有积极意义。然而在查阅文献的过程中发现，不同年龄人群及患者感染部位以及疾病的进程均会影响血浆IL-6及PCT诊断的敏感值。本文尚存在不足，在不同感染部位及不同感染病原菌对患者血浆水平造成的影响未做细化研究，需要后续进一步扩大样本量，深入探讨。

综上所述，血浆IL-6及PCT可作为肝硬化合并显性肝性脑病患者抗感染治疗的生物学指标，对降低肝硬化合并OHE患者病死率具有积极的临床意义。