子宫颈高分化胃型黏液腺癌1例

张 群，肖 川，宋 芳，刘 璐，吕京澴

患者女性，28岁。因经期延长约15天，经量增多就诊于我院。自诉无接触性阴道出血，2年前HPV68、81及HPV E6/E7检测均阳性，阴道镜检查见白色上皮及点状血管，血管粗大，碘不着色。实验室检查：CA199 88.3 U/mL、CA125 20.10 U/mL、SCC 0.70 ng/mL、CEA 1.21 ng/mL，阴道超声：子宫大小6.6 cm×5.2 cm×5.0 cm，子宫颈后唇见一大小2.4 cm×9.0 cm无回声区，内充满絮状低回声区，未探及明显血流信号，MRI检查示子宫颈呈桶状，T2WI呈等、稍高信号，内见条片状T2WI高信号影，病灶与周围组织分界不清(图1)，行经腹广泛全子宫+双侧附件切除+盆腹腔淋巴结清扫术。本例患者FIGO分期为ⅡA期，确诊时肿瘤已侵犯阴道上部、直肠及膀胱浆膜面，术后化疗效果不佳，2年后复发。

图1 MRI：T2WI矢状位子宫颈呈桶状，呈等、稍高信号，内见条片状T2WI高信号影 图2 液基细胞学表现：肿瘤细胞呈蜂窝状排列，细胞轻度异型，黏液出现于细胞一端，胞质呈空泡状 图3 液基细胞学表现：肿瘤细胞刷状缘结构紊乱，细胞轻度异型性，部分细胞核上移，核仁明显 图4 液基细胞学表现：肿瘤细胞胞核拉长、变胖，核上移，可见多个核仁及大核仁 图5 高分化胃型黏液腺癌：部分腺体扩张呈有角的囊性腺体，部分腺体分化极好，出现于深肌层 图6 肿瘤细胞胞质HIK1083阳性，EnVision法

病理检查眼观：全子宫，大小12 cm×7 cm×4.5 cm，内膜厚0.3 cm，肌壁厚2～2.5 cm，子宫颈增大、增厚呈桶状，整个子宫颈切面灰黄色，实性质硬，向上累及颈管，浸润子宫颈壁深度>1/2。镜检：术前液基细胞学及术后液基细胞学表现，镜下见大量颈管样腺细胞及少量鳞状上皮细胞，颈管样细胞呈蜂窝状排列，细胞轻度异型，黏液出现于细胞一端，胞质呈空泡状，杯状细胞多见，未见坏死性肿瘤背景(图2)，或呈栅栏状排列，刷状缘结构紊乱，细胞核拉长、变胖，核上移，可见多个核仁及大核仁(图3、4)。组织学标本镜下见肿瘤由黏液上皮细胞组成，胞质丰富透明、淡染，细胞核增大、深染，核分裂罕见；腺体大小不等，部分腺体扩张成有角的囊性腺体，小灶向内折叠形成乳头结构，浸润子宫颈管间质，部分区域腺体分化极好，不典型腺体蔓延至正常颈管腺上皮及鳞状上皮下方，部分区域异型腺体周围有间质反应(图5)。免疫表型：肿瘤细胞HIK1083(图6)、MUC5AC、CK7和CEA均阳性，Villin弱阳性，MUC6小灶阳性，p16、p53、ER、PR、CDX2、p63、CK20和vimentin均阴性，Ki-67增殖指数为5%。

病理诊断：术前及2年后液基细胞学检查均诊断为非典型子宫颈管腺细胞，倾向肿瘤。组织学标本病理诊断为高分化胃型黏液腺癌，浸润子宫颈壁深度>1/2，累及阴道前壁、颈管及子宫体下段，淋巴结见肿瘤细胞转移。

讨论子宫颈腺癌(endocervical adenocarcinoma, ECA)占子宫颈癌的20%～25%，主要与HPV感染相关，仅10%ECA的发生与HPV感染无关[1]，包括透明细胞癌、中肾管癌和胃型黏液腺癌，分化极好的胃型黏液腺癌称为微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma, MDA)，又称恶性腺瘤[2]。与非特殊型ECA相比，胃型黏液腺癌更具侵袭性，患者预后较差。同时由于临床医师难以依赖p16的免疫表型将胃型黏液腺癌与良性病变区分，仅使用HPV检测作为子宫颈癌筛查手段易漏诊，所以识别这种少见肿瘤具有重要意义[3-4]。

肿瘤细胞类似于胃小凹和幽门腺腺上皮或胰腺胆管上皮细胞，顶端胞质嗜酸性，富含黏液，细胞核位于基底部，很少或无多形性，小灶可见分化程度较差的腺体，细胞异型性差异较大[5]，可见杯状细胞和肠上皮化生[5]，腺体排列杂乱无章，超出子宫颈正常腺体所在的范围，侵犯血管和(或)神经，局部异型腺体周围出现间质反应。“纯”MDA是一种分化极好的黏液腺癌，由大小不一、形状异常的腺体浸润性生长，有时类似“爪形”，或呈囊性扩张，通常浸润子宫颈壁较深位置。同时临床诊断中经常发现胃型黏液腺癌与微偏腺癌混合存在。在临床实际应用中免疫组化标记MUC6和HIK1083常被用作明确是否存在胃型分化的辅助手段[5]，与普通型ECA相比，胃型黏液腺癌p16呈阴性或镶嵌型(非阻断性)，但TP53往往呈突变型，均阴性或弥漫强阳性。

在细胞学方面，子宫颈腺上皮病变的诊断较鳞状上皮病变困难，正常子宫颈黏液上皮呈蜂窝状或栅栏状排列，细胞有极性，有居中的小核仁(约1 μm)，刷状缘明显。普通型ECA在污秽的背景中见异常腺上皮细胞呈羽尾状、菊形团排列，刷状缘消失、结构紊乱，细胞层次增多，参差不齐，细胞间隙增宽，细胞核拉长、变胖，呈雪茄样，染色质粗糙，核膜光滑或粗糙，核仁增大，数目增多，核位置上移，胞质密集小泡状消失，融合成独立的大空泡，病理性核分裂明显。但是高分化的胃型黏液腺癌细胞形态学表现温和，核异型性不明显，核质比低，胞质含有丰富的黏液或呈杯状细胞分化，有时胞质呈淡黄色，类似于胃小凹上皮细胞，因此具有欺骗性，易漏、误诊。Kawakami等[3]认为胃型黏液腺癌细胞呈单层和蜂窝状片状排列，细胞核水泡状，核仁突出，胞质囊泡和(或)泡沫状，见中性粒细胞残留，部分细胞胞质黏蛋白呈黄色。虽然子宫颈高分化黏液腺癌细胞与反应性子宫颈腺细胞差异性小，但文献报道细胞核轻度增大，形态一致，胞质内见大量黏液，少见单纯的反应性改变，镜下见大量形态相似且细胞仅有轻微非典型性的腺细胞时，需考虑腺癌可能。本例患者液基细胞学特征：肿瘤细胞部分呈蜂窝状排列，但细胞间隙不均匀，刷状缘消失或出现结构紊乱，局部羽尾状、菊形样排列，但细胞排列密集，呈复层排列，细胞核拉长、变胖，核上移，核仁明显且数量增多，可见大核仁，核染色质尚均匀，部分细胞胞质空泡状且大小不一，排列紊乱，病理性核分裂象明显，单个散在的腺上皮数量较多，但本例未见胞质呈黄色的肿瘤细胞及明显的污秽性肿瘤背景。

综上，当患者出现阴道出血或水样分泌物增多，影像学提示子宫颈呈桶样，细胞学见大量栅栏状或蜂窝状排列紊乱的，细胞仅有轻微非典型性的黏液柱状上皮样细胞时，需提高警惕，建议行活检进一步明确诊断。