肺微小脑膜上皮样结节43例临床病理分析

白 洁，李 双，唐 慧，王潇飞，毛 昕，胡倩岚，张 爽，李红娜，宋旭东

肺微小脑膜上皮样结节(minute pulmonary meningothelial-like nodules, MPMN)是一种生长缓慢的罕见肺原发性结节，偶然在肺叶切除标本或尸检时发现。MPMN好发于女性，常以无症状、孤立或多发结节存在。治疗上MPMN无需外科手术干预，但是随着影像学技术的发展，薄层CT扫描表现为磨玻璃样结节或实性结节的MPMN可能会被误诊为恶性病变而行手术切除。本文回顾性分析43例MPMN的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断等，并复习相关文献，旨在提高临床和病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2017年11月～2021年5月华北理工大学附属医院病理科诊断的43例MPMN临床病理资料，包括患者性别、年龄、吸烟史、影像学表现、组织学特点和免疫表型等，所有病理切片均由两位高年资病理医师独立阅片并明确诊断。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，DAB显色，仪器使用罗氏全自动免疫组化仪，一抗购自上海罗氏公司和北京中杉金桥公司，具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。

1.3 统计学分析采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，采用Pearson χ2、Fisher精确概率法对病灶数目与患者年龄、性别、吸烟史、发病部位以及与肿瘤的关系进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征43例MPMN中，男性6例(14%)，女性37例(86%)；年龄33～79岁，平均59岁；有吸烟史者5例(11.6%)；病灶最大径0.5～4 mm，平均最大径1.9 mm；其中单灶31例(72.1%)，多灶12例(27.9%)；病灶位于右肺29例(67.4%)，左肺12例(27.9%)，多肺叶2例(4.7%)；与肺肿瘤伴发者32例(74.4%)。所有患者既往均无颅内脑膜瘤病史。

2.2 病灶数目与临床病理特征的关系根据病灶数目，将43例MPMN分为单灶组和多灶组，病灶数目与发病部位具有相关性(P<0.05)，与患者年龄、性别、吸烟史以及与肿瘤伴发的关系均无相关性(P>0.05，表1)。

表1 肺微小脑膜上皮样结节患者病灶数目与临床病理特征的关系

2.3 影像学特征MPMN病灶极小，常随机分布，本组43例中仅15例获得确切薄层CT图像及结果(图1)。在15例患者中，9例表现为磨玻璃样或混合磨玻璃密度结节，3例表现为实性结节。此类结节常边界不清，周边可伴毛刺样，影像学特点类似肺不典型腺瘤样增生、肺原位腺癌、肺微浸润腺癌或转移性肿瘤。

图1 胸部CT示左肺可见2处密度稍高的磨玻璃样结节 图2 肺微小脑膜上皮样结节，梭形或上皮样细胞呈巢状或漩涡状结构排列，与小静脉相连 图3 细胞核呈卵圆形，染色质细腻，核仁不明显，胞质嗜酸性且边界不清，部分细胞核内可见假包涵体 图4 肿瘤细胞vimentin弥漫强阳性，EnVision两步法 图5 肿瘤细胞PR阳性，EnVision两步法 图6 肿瘤细胞CD56强阳性，EnVision两步法

2.4 病理特征病灶位于肺间质，沿肺泡间隔分布，肿瘤细胞呈梭形或上皮样，围绕小静脉呈巢状或漩涡状排列，细胞核卵圆形，染色质细腻，核仁不明显，胞质丰富、嗜酸，且细胞边界不清，部分细胞核内可见假包涵体，核分裂象不易见(图2、3)。

2.5 免疫表型32例行免疫组化染色的标本中，肿瘤细胞vimentin均弥漫强阳性(图4)，PR(27/32)(图5)、CD56(31/32)(图6)及EMA(24/32)均阳性，CK、TTF-1、S-100、HMB-45、CD34、Syn及CgA均阴性，Ki-67增殖指数均<5%。

3 讨论

1960年Korn等[1]首次报道MPMN，鉴于其细胞形态及生长特点，将其命名为微小的化感瘤。随后有研究表明该肿瘤细胞不含神经内分泌颗粒或神经纤维，与神经、基膜及化学感受器无关联，其形态学特点、超微结构及免疫表型与脑膜瘤类似，提示该病变可能起源于脑膜上皮[2-4]。WHO(2020)肺和胸膜肿瘤的组织学分类正式收录该病变。有学者提出肺原发脑膜瘤可能起源于肺内MPMN[5]，2004年Ionescu等[6]采用杂合性缺失基因对比分析一组MPMN与肺脑膜瘤病例，发现大部分肺脑膜瘤存在染色体22q杂合性缺失，而MPMN并无此突变，从分子病理学层面提出MPMN组织学起源与脑膜瘤并不相同。目前，关于MPMN的发病机制尚不清楚。

文献报道MPMN多见于60～69岁女性患者，与吸烟史无关，上叶发病率明显高于下叶，右肺发病率是左肺的3倍[7]。本组患者平均发病年龄为59岁，仅5例有吸烟史(5/43，11.6%)。病变好发于右肺(29/43，67.4%)，是左肺的2.42倍(67.4%vs27.9%)，与既往研究结果基本相符。但本组发生于上叶的病例仅占39.5%(17/43)，与文献报道不完全一致，可能与收集的样本量较少相关。

文献报道，尸检中MPMN的发现率为0.07%～0.50%，手术切除标本中MPMN的发现率达1.1%～13.8%[8-10]。有研究结果提示该病变更易伴随慢性肺疾病的发生，急性肺损伤中该病的发病率明显要低[10-12]。这些慢性肺疾病可能通过牵拉或硬化肺泡间隔、诱发组织缺氧、局部缺血、肺实质破坏等方式诱导MPMN的形成[13]。MPMN更可能是一种肺疾病周围的反应性病变，作为效应感受器，调控小血管的开放与闭合，进而促进其伴随病变进一步发展[7]。Mizutani等[10]研究发现肺恶性肿瘤合并MPMN的发生率明显高于良性疾病，尤以肺腺癌最常见。本组病例与肺腺癌(包括微浸润型腺癌和原位腺癌)伴发者31例(72.1%)，其他类型癌伴发者1例(2.3%)，而与肺纤维化、细支气管化生、不典型腺瘤样增生等良性病变伴随者仅11例(25.6%)，与文献报道相符。

MPMN多为孤立性病变，也可表现为多发。若MPMN呈双肺弥漫、粟粒样分布(数量达数十个、上百个或无法计数)，则被称为弥漫性肺脑膜上皮瘤病。Ionescu等[6]研究发现，相对于孤立性病变，弥漫性肺脑膜上皮瘤病更多表现为杂合性缺失等基因的不稳定性，提示孤立性MPMN为反应性改变，而弥漫性肺脑膜上皮瘤病可能是介于反应性改变与肿瘤之间的病变。有学者行FISH检测发现，在脑膜瘤、肺原发性脑膜瘤和MPMN细胞内均有NF2的缺失。因此，Higuchi等[14]认为三者之间可能具有共同起源及遗传学改变。也有学者认为，肺原发性脑膜瘤及MPMN可能来自于相同的前体细胞。对于该类疾病，这些突变位点有可能为患者个体化治疗提供基因靶点[6,15]。

MPMN患者术前通常不易诊断，多因其他病变行手术切除后被发现，提示单纯MPMN无需手术干预。但随着影像学技术的发展，常规检查或MPMN术前确诊率升高。有研究表明[16]，MPMN在6个月内不会增长，且在患者长期监测中甚至全身抗肿瘤治疗后仍未发生改变，这种惰性生长方式或成像的动态观察有助于将其与恶性肺结节鉴别。胸腔镜肺活检有助于鉴别诊断，由于病变较小穿刺活检有一定的困难。

MPMN发生于肺间质，沿肺泡间隔生长，不破坏肺泡结构，免疫组化标记vimentin、CD56、PR及EMA常阳性，上皮性抗原及神经内分泌标记等阴性，表明该病变并非来源于Ⅱ型肺泡上皮、细支气管上皮或神经内分泌等细胞[7,17]。CD56作为神经细胞黏附分子，是一种在神经元、神经胶质和骨骼肌表面表达的细胞表面糖蛋白，该阳性结果亦提示MPMN可能伴脑膜上皮分化[18]。文献报道MPMN对PR具有免疫反应性[7]，本组PR阳性率为85.2%(27/32)，证明MPMN受类固醇激素调控，但精确的理论机制目前尚未明确，仍需增加样本量进一步分析。

MPMN的组织学形态与典型中枢神经系统脑膜瘤相似，诊断并不困难，但仍需与以下病变进行鉴别[19-20]：(1)肺脑膜瘤：多为良性孤立性肺结节，有文献报道两者区别主要在于MPMN为肺间质性病变，肺泡结构保存；而肺原发脑膜瘤为结节性病变，肿瘤取代正常肺间质；且单发或多发MPMN分子病理学杂合性缺失检测具有异质性，与脑膜瘤基因位点不同；此外，MPMN还存在17号染色体TP53突变，而脑膜瘤则无此改变。(2)肺副节瘤：表现为孤立性肿块(常位于周边，有时也在气管内)，其组织学结构与其他器官副节瘤相似。肿瘤存在弥漫性“Zellballen”为主的结构，瘤巢边缘存在S-100蛋白阳性的支持细胞。(3)类癌或微小瘤：小梭形肿瘤细胞呈结节状增生，与终末细支气管密切相关，肿瘤直径小于0.5 cm，表达Syn、CgA等神经内分泌标记。

MPMN生物学行为通常为良性，保守治疗即可，目前报道的相关文献极少，且缺乏长期随访资料，尚不能完全明确其临床意义，后续还需积累更充足的病例评估MPMN的预后。多数MPMN易伴发肺恶性肿瘤，临床和病理医师需提高认识水平，避免误诊或漏诊。