硬皮1 号手膜霜治疗硬皮病的临床疗效观察

徐丽萍 戴巧定 张艳 蔺娜 王吉安 苏素花

浙江中医药大学附属第一医院 杭州 310006

硬皮病又称系统性硬化（systemic sclerosis，SSc），是一种以皮肤、内脏纤维化为特征的结缔组织病，其皮肤病变分为肿胀期（早期）、硬化期（中期）、萎缩期（晚期）3个阶段，每个阶段均可伴有雷诺现象，中晚期往往出现指端和（或）趾端的疼痛麻木感，甚至局部坏疽[1]。 早期肿胀阶段，糖皮质激素及免疫抑制剂能有效缓解局部及系统症状，但对于硬化期及萎缩期的皮肤病变，目前尚未发现有确切疗效的药物，目前临床上多以钙离子拮抗剂、前列环素类似物、硝酸盐类药物以及改善循环的中药制剂等对症处理， 但疗效亦不肯定。 硬皮1号手膜霜是浙江中医药大学附属第一医院的一款防治硬皮病的外用型专利产品（专利号：ZL 2019 1 1336340.0）， 为进一步验证硬皮1号手膜霜改善硬皮病患者皮肤病变的临床疗效，本研究将此产品外敷于硬皮病患者的受累皮肤，观察其在软化皮肤、缓解症状以及改善甲襞微循环方面的作用，为硬皮1号手膜霜的推广提供临床疗效依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2019年10月至2021年9月于浙江中医药大学附属第一医院风湿免疫科住院治疗的硬皮病患者72例，按随机数字表法分为对照组和治疗组，每组各36例。 对照组男12例、女24例，年龄28～78岁，平均（40.3±10.8）岁；治疗组男13例、女23例，年龄30～76岁，平均（40.4±11.6）岁。 两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 样本量确定参照配对设计计量资料样本含量（对子数）估计方法，具体公式：n=[（α+β）×标准差（standard deviation，SD）/δ]^2，α=0.05，β=0.10， 单 侧t0.05=1.645，t0.10=1.282，综合主要观察指标，确定SD和δ，计算得出n=28，考虑样本损耗，此研究将样本量增加至36例。该研究通过浙江中医药大学附属第一医院伦理委员会审核批准（伦理批准号：2019-X-022-01）。

1.2 纳入标准 符合2013年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）的诊断标准[2]（条目权重评分≥9分），皮肤病变处于肿胀期、硬化期阶段的患者，性别、年龄不限。

1.3 排除标准 （1）重要脏器累及，如合并肺间质病变、肺动脉高压、心包积液或肥厚、炎性肌病等，需要中等剂量[0.5 mg/（kg·d）]以上糖皮质激素治疗者；（2）合并肾危象者；（3）合并动静脉血栓、糖尿病相关坏疽者；（4）合并硬皮病相关指/趾端坏疽伴感染者；（5）局部皮肤广泛破损，无法外敷药物者；（6）对本产品中所含药物过敏者。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法 对照组入院后针对皮肤受累情况予甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）片（2.5 mg/片，上海信谊药厂有限公司生产， 批号：036180402）7.5 mg口服，每周1次；前列地尔注射液（10 μg/支，北京泰德制药有限公司生产， 批号：1B018H）10 μg缓慢静脉注射，每日1次；马来酸桂哌奇特注射液（80 mg/支，北京西环制药有限公司生产，批号：18031634）320 mg缓慢静脉滴注，每日1次。上述静脉用药周期为2周，MTX口服长期维持。

治疗组在对照组基础上配合硬皮1号手膜霜外敷，每日取适量外敷于患者受累皮肤处，并以保鲜膜包裹（双手外敷药物后以一次性薄膜手套外戴保护），持续6 h，每日1次，治疗周期为2周。

1.4.2 观察指标

1.4.2.1 皮肤硬化及雷诺现象的评定 采用修订的Rodnan皮肤评分（modified Rodnan skin score，mRSS）对各组治疗前及治疗后2周皮肤硬化的范围、 程度进行定量评估，0分：完全正常的皮肤；1分：皮肤增厚、轻度硬化；2分：皮肤中度硬化、萎缩，不能提起；3分：皮肤重度硬化、萎缩，不能移动[3]。 采用视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）对各组治疗前及治疗后2周（冷水及握拳试验激发）雷诺现象发作时的指端发麻及疼痛程度进行评估，总分0～10分，分数越高，症状越严重，同时记录雷诺现象持续时间。

1.4.2.2 甲襞微循环检查方法 治疗前及治疗后2周分别对两组患者进行甲襞微循环检查。室温20～25 ℃，安静休息15 min后，患者取坐位，选择双手无名指，采用XW-880型微循环显微仪（江苏南通超越光电仪器厂生产）进行观测（低倍镜放大20倍，高倍镜放大50倍），观测后回放录像并摄取典型图片，在高倍镜下记录包括输入支管径、输出支管径、管袢长度、袢顶直径、管袢数、管袢畸形比例、浅波纹状乳头数等指标，采用“甲襞微循环加权积分法”标准[4]，由2～3名甲襞微循环专家以盲法对结果进行分析。

1.5 统计学分析 采用SPSS 25.0 统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用配对样本t检验。等级资料采用Wilcoxon秩和检验分析。 以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后皮肤硬化及雷诺现象改善情况比较 两组患者治疗后皮肤硬化情况，以及激发试验后雷诺现象持续时间、指端疼痛、麻木情况均有一定的改善（P＜0.05），治疗组改善情况较对照组更明显，尤其是皮肤硬化方面。 见图1。 对照组个别病例治疗后症状未见缓解，治疗组无未改善的病例。

图1 治疗前后两组患者受累皮肤改善情况

2.2 两组患者治疗后甲襞微循环改善情况比较 治疗前两组患者甲襞管袢数、输入支管径、输出支管径、袢顶直径、管袢长度、血管清晰度、管袢畸形比例、浅波纹状乳头数差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组患者的甲襞微循环情况均有改善，但治疗组在输入支管径、输出支管径、袢顶直径方面改善优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。 其中1例患者连续治疗3个周期， 治疗后甲襞微循环情况得到改善。见图2。

图2 治疗前后患者甲襞微循环（甲襞血管袢）情况

表1 治疗后两组患者甲襞微循环情况

3 讨论

硬皮病是一种以皮肤、内脏纤维化为特征的自身免疫性疾病，其发病机制涉及免疫调节、成纤维细胞激活、血管病变等方面，故目前临床治疗多以抑制免疫炎症反应、抗纤维化、改善微循环为主，然而迄今为止尚未研发出疗效确切的抗皮肤纤维化药物，而中医中药在该病治疗上有一定的优势。本病属中医“皮痹”范畴，中医理论认为，本病为本虚标实、虚实夹杂之证，以素体阳虚为本，风寒外袭、湿邪闭阻、气滞血瘀、经络郁滞为标，且以虚为主。《诸病源候论·风湿痹候》中记载：“风湿痹痛之状，或皮肤顽厚……此证由于素体气血虚弱，卫外不固，腠理不密，外感六淫之邪……而成痹阻， 致……皮肤受损， 则肿厚苍白而为皮痹。 ”[5]书中描述的皮痹的临床表现和硬皮病的临床特点基本吻合。 基于此病因病机，中医治则多以温阳散寒、活血通络为主[6]，在改善硬皮病患者雷诺现象方面确有疗效，但在改善皮肤硬化方面成效甚微。 纵观历史，中医外治法如熏蒸、膏药、针灸等，在痹证治疗中十分重要，《理瀹骈文》中记载：“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者法耳。 ”[7]“外治”仅是给药途径的变化，但能使药物直接作用于患处，更能迅速地发挥药效，且能降低药物的胃肠道反应等不良反应[8]。 我科早期常在基础治疗同时辅以具活血通络之效的中药膏剂外敷，疗效尚可，但不甚满意。近数月来，改良了配方，并将具有扩血管作用的硝酸甘油以一定比例混合其中，制作成手膜霜的形式，命名为“硬皮1号”。 将其应用于临床，疗效较前明显提高，不仅患者主观感觉有所改善， 包括皮肤紧绷感、 肿胀感、指/趾端麻木及疼痛感等；客观评分指标也有所改善，尤其是冷水及握拳激发试验后雷诺现象的持续时间明显缩短，同时甲襞微循改善情况也优于对照组，差异有统计学意义。 多项研究显示，SSc的甲襞微循环改变以管袢清晰度差，管袢长度变短，输入支、输出支和袢顶直径明显扩张，呈巨袢、花簇状、环状扩张，排列严重紊乱，部分可见管袢脱落，合并袢周渗出、出血，乳头平坦，以及新生毛细血管为特征[9-10]。 以上甲襞微循环异常改变在2013年被ACR/欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）列入SSc分类诊断标准。 本研究将甲襞微循环指数纳入疗效评价指标，使研究结果更具科学性、前沿性，更易得到国内外同行的认可。 结合传统Rodnan皮肤评分以及甲襞微循环观察， 本研究结果显示硬皮1号手膜霜确有改善局部皮肤循环及软化皮肤的作用。

硬皮1号手膜霜是本院专利产品， 获批后作为院内制剂使用，该产品是由活血通络中草药，包括当归、川芎、赤芍、大黄、丹参等，以及清热解毒类草药，如黄芩、积雪草、紫草等，碾粉后经麻油等调制，并配以适当比例的硝酸甘油而成，治疗硬皮病及其他结缔组织病继发的雷诺现象、皮肤硬化、指端肿胀、麻木、疼痛等皮肤病变有一定疗效，配合系统治疗，能更好地缓解患者的临床不适症状及疾病活动指数。 该制剂中的积雪草苷具有抑制胶原纤维组织增生的作用，目前被广泛用于美容祛瘢产品中， 亦有积雪苷片口服制剂，适应证中包括了硬皮病。 紫草提取物也被广泛用于皮肤修复，配合具有显著改善循环及抗炎、抑制细胞增生作用的当归、赤芍、川芎、丹参等药物，理论上可以改善硬皮病患者皮肤受累情况。 该制剂中的硝酸甘油，作为外源性硝酸酯，在体内可转化为一氧化氮（nitric oxide，NO），NO可作用于鸟苷酸环化酶，使细胞内环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）浓度增加，产生扩血管作用，且硝酸甘油可经皮肤吸收迅速起效。 国外有多种硝酸盐类外用制剂用于临床改善患者的雷诺现象，Curtiss等[11]的荟萃研究纳入了7个安慰剂对照试验，共346例患者，结果显示硝酸盐类药物对原发性及继发性雷诺现象均具有中等至强的疗效。

综上所述， 本研究证实硬皮1号手膜霜治疗硬皮病能够起到软化皮肤，缓解指端肿胀、麻木、疼痛，以及改善雷诺现象和甲襞微循环的作用。 但本研究仍有不足，仅纳入36例患者，且观察周期较短，故研究结果具有一定局限性。 后期将收集更多病例，并对参与雷诺现象的内皮素-1（endothelin 1，ET-1）、抗内皮细胞抗体（anti-endothelial cell antibody，AECA）、血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）、内皮抑素（endostatin，ES）、内皮细胞黏附分子（endothelial cell adhesion molecules，ECAM）、白细胞介素-17（interleukin，IL-17）、IL-6、IL-33、IL-35等相关因子进行检测，以期明确其作用机制；另外将开展不同外敷时间的疗效差异研究，以寻求更简便易行的方案，便于患者日常护理。