CYP2D6、OPRM1基因多态性与老年抑郁症易感性的相关性

俞丽华 龚发金 张咏梅

(江西省精神病院 1老年科，江西 南昌 330029；2精神科；3精神科病区)

抑郁症是老年时期最常见的精神心理障碍之一。思维迟缓、认知障碍、兴趣减退、抑郁心境是其主要临床表现〔1〕。由于现阶段对老年抑郁症概念的认识不足，临床表现不典型，因此约占50%的老年患者无法在早期识别诊断。鉴于抑郁症具有较高的遗传效应，近年来基因多态性的研究逐渐成为研究热点〔2〕。细胞色素P4502D6(CYP2D6)基因位于22号染色体上，可编码497个氨基酸残基组成的药物代谢酶。目前关于CYP2D6基因多态性的研究主要集中于对药物代谢的影响方面，与老年抑郁症的易感性研究国内尚未见报道。μ阿片受体(OPRM1)基因是研究最多的疼痛基因之一〔3〕。近年来有研究指出，OPRM1可能与压力感受、情绪调节、精神状况存在关联〔4〕。此外，老年人由于身体功能减退，常伴随多种慢性疾病，需要依赖药物控制病情进展和抑制疼痛，OPRM1基因可对老年人的疼痛阈值和痛觉感受产生影响。而老年抑郁症的发生与遗传、机体衰老、慢性疾病等多种因素存在密切关联。但OPRM1基因多态性与老年抑郁症易感性的相关性国内尚未见报道。本研究旨在探讨CYP2D6、OPRM1基因多态性与老年抑郁症易感性的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2020年9月本港省精神病院收治的老年抑郁症患者80例为观察组，纳入标准：①符合抑郁症诊断标准〔5〕；②首次发作且年龄≥60岁；排除标准：①双向情感障碍抑郁发作患者或继发性抑郁障碍者；②神经系统变性疾病；③严重的肝肾功能障碍；④酒精、药物滥用或依赖者。另选取同期体检健康老年人71例为对照组。本研究获得入组受试者知情同意且经医院伦理委员会审批。

1.2基线资料搜集 搜集受试者年龄、性别、体重指数(BMI)、受教育年限、婚姻状况、居住情况、精神疾病家族史、自评经济状况、合并慢性疾病(糖尿病/高血压/冠心病)等背景资料。

1.3实验室检测 采集受试者外周血5 ml，使用血液基因组试剂盒(天根生化科技有限公司生产)提取全基因组DNA。搜索GenBank中人类CYP2D6、OPRM1基因组序列，使用Primer5.0软件设计各位点引物序列。引物由上海生工生物公司合成。聚合酶链反应(PCR)反应体系：上下游引物各1 μl，2×Taqman通用预混物5 μl，全基因组模板1 μl，ddH2O 2 μl，共计10 μl。反应设置条件：95℃ 8 min,42个循环，95℃ 10 s，65℃ 25 s，72℃ 10 s。PCR产物经琼脂糖凝胶电泳检测后选取对应条带送交上海生工生物公司测序。

1.4统计学处理 采用SPSS23.0软件进行Hardy-Weinberg遗传平衡定律检验、χ2检验、t检验、Logistic回归分析。

2 结 果

2.1两组基线资料比较 两组性别、年龄、BMI、受教育年限、精神疾病家族史差异无统计学意义(P>0.05)；观察组离异、独居、自评经济状况差、慢性疾病比例明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

2.2CYP2D6基因rs1065852位点和rs16947位点多态性分析 两组CYP2D6基因rs1065852位点基因型比较无统计学意义(P>0.05)，rs1065852位点等位基因比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组CYP2D6基因rs16947位点基因型、等位基因比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2，表3。

表1 两组基线资料比较

表2 CYP2D6基因rs1065852位点和rs16947位点基因型比较〔n(%)〕

表3 CYP2D6基因rs1065852位点和rs16947位点等位基因比较〔n(%)〕

2.3OPRM1基因+118位点基因多态性分析 两组 OPRM1基因118A/G位点基因型、等位基因比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.4影响老年人抑郁症发生的多因素回归分析 以是否发生抑郁症为因变量，以婚姻状况、居住情况、自评经济状况、慢性疾病、CYP2D6基因rs16947位点等位基因频率、OPRM1基因118A/G位点基因型、等位基因频率为自变量进行Logistics回归分析，结果显示，独居、自评经济状况不佳、合并慢性疾病是增加老年抑郁症患病的独立危险因素，CYP2D6基因rs16947位点携带等位基因A的人群较携带等位基因G人群罹患老年抑郁症风险增加，OPRM1基因118A/G位点携带等位基因A人群较携带等位基因G人群罹患老年抑郁症风险增加，见表5。

表4 OPRM1基因118A/G位点基因多态性分析〔n(%)〕

表5 影响老年人抑郁症发生的多因素回归分析

3 讨 论

随着人口老龄化的加剧，老年抑郁症逐渐成为广泛关注的公共卫生问题〔6〕。老年抑郁症不仅影响其免疫功能，降低生活质量，严重者还可出现自杀行为，给患者及家属带来精神及经济负担〔7〕。早期诊断及识别可增加抑郁症状的逆转率，但复发率较高。由于老年抑郁症患者发病具有隐匿性和迟滞性，故而早期识别诊断效率较低〔8，9〕。

近年来，随着对老年抑郁症发病机制研究的不断深入，遗传变异与特定环境因素间的相互作用日益受到广泛关注，多种因素的协同作用可能使脑部结构及功能产生缓慢变化，偏向抑郁症易感性〔10〕。细胞色素P450主要位于内质网和线粒体内膜上，是药物代谢过程的关键酶系〔11〕。CYP2D6是可编码细胞色素P450酶系中一种单加氧酶的基因序列，而细胞色素P450是药物代谢过程的关键酶系。既往研究显示，CYP2D6基因序列上约存在100个等位基因和80个突变位点，其丰富的遗传多态性是造成个体活性差异的生物学基础〔12〕。李居怡等〔13〕研究发现，CYP2D6基因多态性可对他汀类药物降脂治疗的疗效产生影响。朱茜等〔14〕研究指出，CYP2D6基因多态性可导致部分服用美托洛尔的冠心病患者代谢减慢，舒张压降低，同时增加其血药浓度。老年人罹患高血压、高血脂、冠心病等慢性疾病占比较高，日常需服用药物控制病情，CYP2D6基因多态性所致的药物代谢差异可能对老年患者病情控制、代谢等多方面产生影响〔15〕。伏干〔16〕研究指出，老年人患有慢性疾病带来的压力会诱发甚至加重抑郁病情。本研究进一步分析发现rs16947位点携带等位基因A人群老年抑郁症易感性增加。

OPRM1基因位于6号染色体长臂，全部序列由3个内含子、4个外显子构成，其中第一外显子的118 bp处变异多见。 OPRM1基因编码不仅在控制疼痛和成瘾中发挥作用，还与情绪调节、行为变化、精神症状密切相关〔17〕。Ide等〔18〕应用基因敲除技术处理小鼠，观察小鼠在压力应激下迷宫探索表现，发现OPRM1基因对与压力相关的抑郁样行为有重要促进作用。另一项动物实验显示，慢性不可测性温和应激造模的抑郁小鼠OPRM1表达量显著低于对照组〔19〕。以上数据显示，OPRM1基因在抑郁症的发病机制中起重要作用。本研究发现，老年抑郁症患者OPRM1基因118A/G位点基因型、等位基因频率与对照组比较差异有统计学意义，118A/G位点携带等位基因A较携带等位基因G人群罹患老年抑郁症发病风险增加，可能与OPRM1对压力的调节机制有关。

国外有研究报道，美国成年女性罹患抑郁症概率高于男性〔20〕。国内方玲娟〔21〕研究也发现，中青年和老年人群中女性抑郁症患病率显著高于男性。本研究中并未观察到这一现象，可能与纳入样本量少所造成的样本偏差有关。独居是老年抑郁症发生的独立危险因素。随着城市化进程的推进，部分老年人远离故土，跟随子女进入城市，老年夫妻异地的现象较为普遍。独自生活的老年人社交范围窄，社会支持少，忧虑无助等消极情绪容易造成抑郁症的发生〔22〕。经济情况不佳也是诱发老年抑郁症的重要因素〔23〕。李翠翠等〔24〕采用多阶段分层整群随机抽样法对山东省老年人进行调研，结果显示，自评经济状况差、合并慢性疾病是独居老人罹患抑郁症的危险因素。徐曼等〔25〕研究发现，老年抑郁症患者自评经济满意度、自评健康状况、躯体疾病数目与对照组比较差异有统计学意义，自评经济满意度、自评健康状况较差是诱导老年抑郁症发生的重要因素。本研究发现，自评经济状况不佳、合并患有慢性疾病是诱发老年抑郁症独立危险因素。经济状况恶化是老年人最常见的应激性事件。低收入或因突发事件造成的经济拮据均可造成情绪焦虑，短期内若无改善则可出现持续性抑郁。同时经济收入不佳在实际生活中也会造成老年患者治疗困难。随着年龄的增长，老年人身体器官功能衰退，罹患高血压、糖尿病等慢性疾病风险增加。慢性疾病不仅增加老年人躯体疼痛，常年的药物控制还会加重经济负担，使老年人承受生理和精神上的双重压力，进而诱发甚至加重病情〔26〕。

综上，独居、自评经济状况不佳、罹患慢性疾病是诱发老年抑郁症的独立危险因素，CYP2D6基因rs16947位点、OPRM1基因118A/G位点携带等位基因A较携带等位基因G人群罹患老年抑郁症风险增加。