冠状动脉微循环侵入性诊疗用于急性ST 段抬高型心肌梗死患者的研究进展

徐艺硕 胡思宁 贾海波 于波

直接经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）是有效减少急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者心肌梗死面积及改善预后的主要手段［1］。STEMI患者再灌注治疗不仅是为了恢复冠状动脉血流，也要实现梗死心肌的完全持续再灌注。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后微循环的血流恢复被认为是缺血损伤后修复及影响预后的关键，根据评价方法不同，冠状动脉微循环阻塞（microvascular obstruction，MVO）在STEMI患者中的发生率为5%～60%［2］。

MVO是指在心外膜血管开通的前提下，缺血部位的冠状动脉微循环系统（直径＜200 μm的微血管）无法实现血液再灌注，这与缺血性损伤、再灌注损伤、远端栓塞及个体易感性等多种发生机制相关［2］。MVO与STEMI患者全因死亡、心力衰竭再入院等远期主要不良心血管事件（major cardiovascular adverse events，MACE）的发生相关［3］，因此，及时发现MVO并改善微循环功能至关重要。微循环功能可以通过多种侵入性与非侵入性检查技术评估，与非侵入性的检查手段相比，冠状动脉侵入性检查可以在PPCI术中实时评估冠状动脉微循环情况，对发生MVO的患者积极采取干预措施。

1 基于冠状动脉造影的微循环侵入性诊断技术

1.1 心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction， TIMI）血流分级

TIMI血流分级是基于造影对冠状动脉血流的分级，TIMI血流分级＜Ⅲ级与MVO相关并且可预测PPCI后死亡的发生［4］。TIMI血流分级评价微循环功能简单方便，但由于敏感度不高及主观性强的限制，TIMI血流分级诊断MVO价值有限。TIMI心肌灌注分级（TIMI myocardial perfusion grade，TMPG）也是一种基于冠状动脉造影评价微循环功能的侵入性诊断技术，TMPG评估对比剂的微循环清除率并以0～Ⅲ级进行评分，可以对TIMI血流分级Ⅲ级的患者进行危险分层。Gibson等［5］发现在TIMI血流分级Ⅲ级的前提下，TMPG 0～Ⅰ级的患者死亡率显著高于TMPG Ⅱ～Ⅲ级的患者。

1.2 心肌呈色分级（myocardial blush grade，MBG）

MBG是基于冠状动脉造影用于评价心肌再灌注有效性的半定量指标，与微血管的通畅相关，受心肌坏死程度的影响较小。MBG根据有无心肌染色或对比剂显影及其强度分为0～Ⅲ级，MBG增加与心脏核磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）检测的MVO程度呈反向线性相关，但在MBG Ⅱ～Ⅲ级中也存在CMR定义的MVO［6］。MBG比TIMI血流有更好的评价微循环功能的价值，术后TIMI血流分级Ⅲ级的患者中约有三分之二MBG为0～Ⅰ级［7］。既往研究表明MBG与AMI患者远期死亡率相关［7-8］，MBG评估的正常心肌灌注比TIMI血流Ⅲ级有更强的预测患者生存的能力［9］。

1.3 TIMI心肌灌注帧数（TIMI myocardial perfusion frame count， TMPFC）

TMPFC通过计算对比剂从进入心肌至完全排空的造影帧数，可以定量评价心肌灌注情况［10］。TMPFC的可重复性较MBG和TMPG更高，且不受冠状动脉尺寸、心率、血流动力学及射血分数的影响。Ding等［10］认为TMPFC＜90帧时代表心肌灌注正常，心肌灌注不良时TMPFC值更高，在STEMI患者PPCI术后30 d和6个月的随访中发现，TMPFC＞90帧与MACE的发生率增加相关，TMPFC越大，MACE的发生率越高［10］。这种基于心肌组织水平的测量方法可以有效规范STEMI患者PPCI术后对心肌灌注情况连续定量评估的临床应用。

1.4 计算机辅助定量心肌灌注评分（quantitative blush evaluator， QuBE）

QuBE是应用计算机程序分析冠状动脉造影以实时定量评估心肌灌注情况的一种手段。QuBE与MBG显著相关，PCI术后TIMI血流分级和MBG得到改善、心电图中ST段抬高即刻回落、心肌梗死面积小的患者，QuBE评分结果更好［11］，且QuBE可预测AMI患者1年的死亡率［12］。这种评估心肌灌注的方式观察者间一致性较好，但有近20%的造影由于血管重叠等原因无法进行QuBE的分析［11-12］。

2 基于功能学的微循环侵入性诊断技术（图1）

图1 基于功能学的微循环侵入性诊断技术

2.1 冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）

CFR能够评估心外膜冠状动脉及微循环的情况，可通过多普勒或热稀释技术测得，使用多普勒技术测量时，CFR定义为充血血流量与静息血流量之比；使用热稀释技术测量时，CFR定义为静息状态下平均传导时间（mean transit time，Tmn）与充血状态下Tmn的比值［13］。CFR无法区分心外膜冠状动脉与微循环对冠状动脉总阻力的影响，当心外膜冠状动脉无狭窄病变时，CFR可评价微循环功能。一般认为CFR＞2.0代表正常值，CFR＜2.0与C M R 检测的M V O 及壁内血肿相关。C F R 可预测S T E M I患者左心室功能恢复情况，Hassell等［14］纳入62例STEMI患者并在PPCI术后1周内通过多普勒技术测量CFR，结果提示CFR值可以预测4个月及2年的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）［14］。CFR＜2.1的前壁STEMI患者10年随访心原性死亡率更高［15］。由于需要评价静息状态下的血流情况，CFR测量的可重复性差，且容易受血压、心率等血流动力学因素的影响。

2.2 微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）

IMR是一种应用带有压力和温度传感器的导丝基于热稀释原理评价微循环功能的方法，充血状态下Tmn与冠状动脉远端压力的乘积即为IMR。腺苷诱导充血期间向冠状动脉内注射室温下的生理盐水，三次生理盐水通过时间的平均值即为充血状态下的Tmn。IMR无需静息状态下的测量，可重复性高且不易受血流动力学变化与心外膜冠状动脉狭窄程度的影响［16］。一般认为IMR<25代表微循环灌注正常，IMR＞40对CMR检测的MVO有一定的预测价值，也可预测STEMI患者左心室功能及临床预后。Qi等［16］发现IMR值与前壁STEMI患者PPCI术后LVEF水平呈负相关，高IMR值是1年内心力衰竭发生的强预测因子。Maznyczka等［17］发现PPCI术后IMR＞40的STEMI患者术后1周CMR检测的MVO更多见，梗死面积更大，且IMR>40与1年MACE发生相关。近三分之一的患者中存在IMR与CMR评价的微循环功能不一致，IMR＞40且存在MVO的患者6个月心肌梗死面积＞25%及1年发生MACE的风险更高。无论是否存在CMR评价的MVO，IMR≤40的患者6个月心肌梗死面积均有显著改善，而IMR＞40的患者则改善不明显。这提示IMR可评价MVO严重程度并进行分级，对于IMR＞40的患者可考虑在术中采取进一步治疗［18-19］。

Choi等［20］应用基于造影的功能学分析软件测量IMR值，这种方法无需使用导丝即可完成测量，与应用导丝测量的IMR相比有较高的相关性和诊断准确性（敏感度75.0%，特异度84.2%，准确性80.6%），基于造影测得的IMR＞40与STEMI患者10年的心原性死亡或因心力衰竭再入院相关。将基于造影测得的IMR整合到临床危险因素预测模型中，可显著提高对心原性死亡和因心力衰竭再入院高危患者的识别能力。

2.3 阻力储备比（resistive reserve ratio，RRR）

RRR用于评价冠状动脉微循环在腺苷等药物刺激下达到最大充血状态的能力，定义为基线阻力指数与IMR的比值。Scarsini等［21］纳入45例STEMI患者，利用热稀释技术评价功能学，结果提示与CFR及IMR相比，RRR有更好的预测6个月CMR识别的梗死面积的能力，PPCI术后RRR受损的患者在随访期更易出现心肌灌注不良，RRR≥1.98的患者在支架置入后冠状动脉血流和微循环阻力方面的改善更明显。RRR有望成为评估STEMI患者PPCI术后心肌再灌注成功与否的重要指标，但仍需大规模的临床研究进一步证实。

2.4 充血微循环阻力（hyperemic microvascular resistance，HMR）

HMR定义为最大充血状态下冠状动脉远端压力与平均峰值流速的比值，使用具有压力传感器和多普勒传感器的导丝可同时测得冠状动脉远端压力与峰值流速［22］。与IMR相似，HMR用于微循环功能的评价。Teunissen等［23］发现HMR＞2.5 mmHg/cm/s可预测CMR定义的微循环功能损伤（敏感度71%，特异度63%），且高HMR值与正电子发射断层扫描检测的心肌血流减少相关。de Waard等［22］发现HMR＞3.0 mmHg/cm/s可预测AMI患者死亡及心力衰竭再入院的发生（敏感度77%，特异度69%）。目前HMR在STEMI患者中应用的研究证据有限，使用同时具有压力传感器和多普勒传感器的导丝评价血流时技术难度较大。

2.5 零流量压（zero-flow pressure，Pzf）

Pzf是假设冠状动脉内血流停止时的远端压力，因此Pzf不可直接测量，无需充血状态下评价，而是通过压力-速度循环推断得出。基于数个心动周期的数据可以绘制远端压力与峰值流速的关系，利用自动算法提取压力-速度循环中的舒张期数据并绘制回归线，这条线与横坐标的交点即为Pzf值。通过分析一定压力范围内的冠状动脉血流，Pzf可提供完整的微血管腔室评估，在STEMI患者中，Pzf还可提供间质性心肌压力对冠状动脉微循环的影响［24］。Patel等［25］纳入34例STEMI患者，在梗死相关血管PPCI术后测量Pzf、HMR及IMR，结果提示与HMR和IMR相比，Pzf能够更好地预测6个月时的心肌梗死程度，Pzf≥42 mmHg时患者心肌挽救指数和6个月的LVEF水平更低，Pzf值与肌钙蛋白曲线下面积、最终梗死面积、左心室梗死百分比及梗死透壁率相关。

3 STEMI患者MVO的预防和治疗

3.1 药物治疗

3.1.1 腺苷 REOPEN-AMI研究［26］纳入240例TIMI血流0～Ⅰ级的STEMI患者，发现在血栓抽吸术后冠状动脉内注入腺苷的患者可降低MVO及30 d MACE的发生率。AMISTADⅠ和Ⅱ研究［27-28］发现在STEMI患者再灌注前静脉内注入腺苷可以减小心肌梗死面积，但不能改善6个月临床预后。REFLO-STEMI研究［29］纳入247例单支病变的STEMI患者，随机分配至高剂量腺苷组（总量2～3 mg）、硝普钠组（总量500 μg）及空白对照组，发现冠状动脉内注入腺苷不能降低MVO发生率或减少心肌梗死面积，遵从方案分析结果提示冠状动脉内注入腺苷的患者30 d及6个月心肌梗死面积及MACE率增加，LVEF降低，这提示不常规推荐在PPCI术中应用高剂量腺苷以预防再灌注损伤。此外，冠状动脉内注入腺苷后约在20%的STEMI患者中会出现梗死相关动脉慢血流和冠状动脉窃血的现象［30］。目前关于腺苷改善STEMI患者微循环功能及预后的研究结论不一致，不同的给药方式、给药时间及药物剂量可能解释这些差异，未来需要更多大型的随机对照研究回答这一问题。

3.1.2 血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂 GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂包括阿昔单抗、替罗非班等。INFUSE-AMI研究［31］发现冠状动脉内注入阿昔单抗（0.25 mg/kg）可显著减少30 d的心肌梗死面积，与静脉内注射阿昔单抗相比，冠状动脉内注射并未降低MVO的发生率或改善心肌再灌注损伤［32］。然而在糖尿病患者中，冠状动脉内给药的方式可以显著降低1年的心原性死亡及再次心肌梗死发生率［33］。Zhu等［34］纳入453例STEMI患者随机分配至冠状动脉内注入替罗非班组或生理盐水组，替罗非班组的患者PPCI术后90 min ST段回落的比例更高，6个月的LVEF改善更明显且无事件生存率更高。2018年欧洲心脏病学会血运重建指南［1］推荐在STEMI患者出现无复流或栓塞并发症时，应考虑使用GP Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂进行补救（Ⅱa类推荐，C级证据）。

3.1.3 钙通道阻滞剂 维拉帕米、地尔硫 、尼卡地平等多种钙通道阻滞剂已被用于预防和治疗无复流及改善STEMI患者的微循环功能。Huang等［35］发现在STEMI患者冠状动脉内注射尼卡地平可以使98.6%的无复流患者恢复TIMI血流分级Ⅲ级，尼卡地平的使用可以有效改善TIMI帧数并降低无复流的发生率。一项荟萃分析纳入8项随机对照研究共494例STEMI患者，发现冠状动脉内注射维拉帕米及地尔硫 可有效降低无复流的发生率并可改善术后微循环功能，同时可降低无复流患者6个月的MACE发生率［36］。

3.1.4 其他药物 近期研究发现许多药物可以改善STEMI患者微循环功能。尼可地尔是一种钾离子通道开放剂，具有抗心绞痛及改善冠状动脉血流的作用［37-38］，STEMI患者PPCI术中冠状动脉内注射尼可地尔可以降低IMR值、改善3个月的CFR水平及室壁运动功能［39］。一项荟萃分析纳入4069例PPCI术后的STEMI患者，对比7种冠状动脉内注射药物（腺苷、山莨菪碱、地尔硫 、尼可地尔、硝普钠、乌拉地尔和维拉帕米）在改善无复流中的效果，发现山莨菪碱对于改善术后冠状动脉血流、LVEF及降低MACE发生率最为有效［40］。溶栓是治疗急性冠状动脉血栓的有效手段之一，一项随机对照研究纳入440例发病时间6 h内STEMI患者，发现在PPCI术中给予低剂量的阿替普酶并未降低CMR检测的MVO的发生率［41］，在缺血时间4～6 h的亚组分析中，使用低剂量的阿替普酶甚至会增加MVO的发生率，提示阿替普酶不适于这一亚组患者，甚至可能有害［42］。

3.2 延迟支架

冠状动脉内血栓负荷较重时置入支架易导致远端栓塞的发生，因此，在保证血流的前提下加强抗栓治疗并延迟置入支架可能降低无复流和远端栓塞的发生率。Luo等［43］前瞻性纳入245例高血栓负荷的STEMI患者，其中51例患者在首次介入手术TIMI血流分级恢复至Ⅱ～Ⅲ级后未即刻置入支架，而是在首次介入术后48～72 h内行延迟支架置入，与即刻支架置入相比，延迟支架置入降低了无复流及慢血流的发生率，但两组术后90 d内的MACE发生率无显著差异。INNOVATION研究［44］纳入114例恢复TIMI血流分级Ⅲ级的STEMI患者，随机分配至即刻支架置入组与延迟支架置入组，延迟支架置入组的患者将在首次介入术后3～7 d行支架置入，研究发现延迟支架置入并未显著减少梗死心肌的面积或降低MVO的发生率，然而在前壁STEMI的患者中，延迟支架置入可以减少心肌梗死的面积并降低MVO的发生率。DANAMI 3-DEFER研究［45］发现延迟48 h置入支架并未改善STEMI患者全因死亡、心力衰竭再入院、再发心肌梗死和靶血管血运重建等长期临床预后［45］。这些研究结果的不同可能与入选标准的差异相关，延迟支架置入在无复流风险高或血栓负荷重的患者中获益可能更大，基于微循环功能选择支架置入的时机可能是未来的研究方向。

3.3 血栓抽吸

血栓抽吸是PPCI术中的一种治疗手段［46-47］。既往认为血栓抽吸可以通过预防远端栓塞改善心肌灌注及微循环功能，但近期的多项研究发现STEMI患者PPCI术中常规使用血栓抽吸并未改善最小血流面积及临床预后。TOTAL研究［48-49］发现PPCI术中常规使用血栓抽吸不仅没有改善STEMI患者1年的临床预后，甚至增加了卒中风险，在高血栓负荷的亚组中也得到了相同的结论。一项荟萃分析发现高血栓负荷的STEMI患者常规血栓抽吸有降低心原性死亡及增加卒中和短暂性脑缺血发作的趋势，这为未来探究改进血栓抽吸技术在高危患者中的应用提供了理论依据［50］。基于这些研究，2018年欧洲心脏病学会指南不推荐STEMI患者在PPCI术中常规使用血栓抽吸（Ⅲ类推荐，C级证据）［1］。

3.4 远端保护装置

既往研究发现远端保护装置没有改善STEMI患者PPCI术后的冠状动脉血流灌注或减少MACE的发生，但可降低充血性心力衰竭的发生率［51］。VAMPIRE 3研究［52］纳入200例仅有单支病变的急性冠状动脉综合征患者，罪犯病变为原位病变且血管内超声检测的衰减斑块长度≥5 mm，满足条件的患者随机分配至有远端保护装置组与无远端保护装置组进行PCI手术，结果提示应用远端保护装置可以降低无复流及在院期间MACE的发生率。这为远端保护装置的应用提供了新思路。然而，VAMPIRE 3研究1年随访结果提示，使用远端保护装置的患者随访期间MACE发生率显著高于无远端保护装置组，尤其是在置入裸金属支架的患者中，而在置入药物洗脱支架的患者中两组的MACE发生率无显著差异［53］。远端保护装置的使用在置入药物洗脱支架且基线TIMI血流为0～Ⅰ级的患者中究竟能否获益，仍需随机对照研究进一步探索。

4 总结

STEMI患者再灌注治疗后仍存在冠状动脉微循环功能障碍的现象，侵入性诊断技术可以在PPCI术中实时评估冠状动脉微循环损伤程度，这些手段有助于识别可能发生MVO的患者并对其进行辅助治疗，但如何规范化治疗尚无定论。未来仍需更多临床研究揭示侵入性技术在微循环功能障碍中的诊断价值，此外，如何有效改善STEMI患者的微循环功能仍需深入探讨。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突