腹腔镜胆囊切除术前患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平与瑞芬太尼所致痛觉过敏的相关性*

任秀华，杨艳英，曾新桃，吴飞鸽

（1.绵阳市中心医院 肝胆外科,四川 绵阳621099；2.四川大学华西公共卫生学院，四川 成都 610065）

瑞芬太尼具有半衰期短、长时间用药代谢速度无变化、体内无蓄积等优势，目前已被广泛用于腹腔镜胆囊切除术的麻醉维持[1]。但有研究指出，相较于其他阿片类药物，具有特殊药代动力学特征的瑞芬太尼可显著提高机体对疼痛的敏感性，增加腹腔镜胆囊切除术患者术后发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的风险，不利于患者的生理及心理健康，影响预后[2-3]。痛觉过敏是神经病理性疼痛的主要特征之一，神经炎症反应与神经病理性疼痛的发生、发展密切相关[4]。有研究[5]表明，神经炎症反应因机体内神经受损，免疫细胞活化，进而产生大量白细胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）、白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）等促炎因子，影响内环境稳态，经外周伤害性感受神经元将疼痛信号传导至中枢神经系统，最终产生疼痛。此外，促炎因子能激活核转录因子-κB，且核转录因子-κB可经正反馈作用，促使机体内产生大量促炎因子，加重疼痛程度[6]。推测促炎因子可能参与了腹腔镜胆囊切除术发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的病理进程，加重炎症状态，但上述猜测均未被证实，且相关的研究较少。本研究主要观察腹腔镜胆囊切除术发生瑞芬太尼所致痛觉过敏患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，旨在分析各促炎因子与痛觉过敏的关系，以指导瑞芬太尼所致痛觉过敏风险的预测及干预。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年4月—2019年11月在绵阳市中心医院接受腹腔镜胆囊切除术治疗的230例患者。其中，男性142例，女性88例；年龄29～43岁，平均（37.23±4.15）岁；体重54.8～67.2 kg，平均（61.23±2.31）kg；胆囊结石伴慢性胆囊炎195例，胆囊息肉样病变35例。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属知情并自愿签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①符合腹腔镜胆囊切除术适应证；②凝血功能正常。排除标准：①合并重要脏器衰竭；②合并胆囊恶性肿瘤及急性结石性胆囊炎；③合并严重系统性疾病无法行腹腔镜胆囊切除术；④合并免疫系统疾病。

1.3 方法

1.3.1 瑞芬太尼所致痛觉过敏判断标准及分组记录腹腔镜胆囊切除术后发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的发生情况。瑞芬太尼所致痛觉过敏判断标准参照《麻醉科诊疗常规》[7]，将发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的患者纳入发生组，剩余患者纳入未发生组。

1.3.2 血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平检测分别于患者接受腹腔镜胆囊切除术前1 d早晨在其空腹状态下抽取5 mL外周肘静脉血，使用智能型高效离心机[贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司，Avanti JXN-30/26型]，以3 000 r/min的速度离心10 min后取血清，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，试剂盒由合肥莱尔生物科技有限公司提供。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 24.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；相关分析用Pearson法；绘制受试者工作特征（ROC）曲线；影响因素的分析用多因素Logistic回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 瑞芬太尼所致痛觉过敏发生情况

230例腹腔镜胆囊切除术患者中，发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的患者81例，发生率为35.22%（81/230）。

2.2 发生组与未发生组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较

两组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），发生组高于未发生组。见表1。

表1 发生组与未发生组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较（pg/mL，±s）

表1 发生组与未发生组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较（pg/mL，±s）

组别发生组未发生组t值P值n 81 149 IL-1β 20.32±10.54 14.01±6.13 5.742 0.000 IL-6 161.74±77.52 88.79±41.03 9.340 0.000 TNF-α 235.84±103.52 96.11±63.24 12.696 0.000

2.3 腹腔镜胆囊切除术患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α的相关性

采用双变量Pearson直线相关性分析发现，腹腔镜胆囊切除术患者血清IL-1β与IL-6、TNF-α呈正相关（r=0.521和0.567，均P＜0.05），IL-6与TNF-α正相关（r=0.474，P＜0.05）。

2.4 各血清指标对腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的影响

将腹腔镜胆囊切除术患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平分别作为自变量，术后发生瑞芬太尼所致痛觉过敏作为因变量（1=发生，0=未发生），经Logistic回归分析，结果显示，血清IL-1β[O^R=1.345（95%CI：1.012，1.943）]、IL-6[O^R=1.782（95%CI：1.369，1.991）]、TNF-α[O^R=1.593（95%CI：1.325，1.992）]是腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的影响因素（P＜0.05）。见表2。

表2 腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏影响因素的Logistic回归分析参数

2.5 各血清指标预测腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的价值

将腹腔镜胆囊切除术患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α分别作为检验变量，术后是否发生瑞芬太尼所致痛觉过敏作为状态变量（1=发生，0=未发生），ROC曲线显示，IL-1β截断值为23.156 pg/mL，AUC为0.835（95%CI：0.773，0.897），特异性为96.3%（95%CI：0.841，0.987），敏感性为88.8%（95%CI：0.619，0.903）；IL-6截断值为169.743 pg/mL，AUC为0.811（95%CI：0.743，0.879），特异性为97.5%（95%CI：0.814，0.991），敏感性为80.9%（95%CI：0.701，0.882）；TNF-α截断值为241.501 pg/mL，AUC为0.810（95%CI：0.738，0.883），特异性为93.8%（95%CI：0.798，0.976），敏 感 性 为80.3%（95%CI：0.765，0.895）。血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平预测腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏风险的AUC均＞0.800，预测价值较理想。见表3和图1。

表3 各血清指标预测腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的效能分析

图1 各血清指标水平预测腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的ROC曲线

3 讨论

痛觉过敏的发生、发展与阿片类药物的作用时间呈负相关，故相较于其他阿片类药物而言，瑞芬太尼作为短效阿片类药物之一，更易增加痛觉过敏发生风险。此外，具有快速代谢作用的瑞芬太尼易导致代偿性第二信使传导通路上调，致使机体在较短时间内发生阿片类药物耐受性，导致患者受到轻微刺激时便可产生疼痛感，不利于预后。因此，早期如何有效预测腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏风险，对制订合理干预方案、改善患者预后尤为重要。

痛觉过敏是以机体疼痛阈值下降或机体对伤害性刺激的敏感性提高为主要特征的一种常见的临床现象[8]。现阶段，诱发痛觉过敏的病理机制仍尚未阐明，但有研究指出，促炎因子在炎症反应、癌症、神经系统损伤等多种病变状态下可显著诱发或维持痛觉过敏，而IL-1β、IL-6、TNF-α是常见的促炎因子[9]。故推测血清IL-1β、IL-6、TNF-α异常表达可能参与了腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的发生与发展。本研究结果显示，发生组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均高于未发生组，初步表明血清IL-1β、IL-6、TNF-α异常表达可能参与了腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的发生过程。作为一种致炎因子，IL-1β主要由成纤维细胞、内皮细胞、神经元细胞等多种细胞释放[10]。文献指出，IL-1β在痛觉过敏中可导致炎性痛敏[11]。且有相关报道显示，对坐骨神经慢性压迫损伤模型大鼠实施外周刺激治疗，可显著降低血清IL-1β水平，进而减轻炎症反应程度，达到“消炎镇痛”的目的[12]。IL-6是一种功能广泛的多效性促炎因子，研究显示，血清IL-6水平升高可促使环氧化酶-2表达，致使巨噬细胞及单核细胞分泌大量前列腺素E2，进而引发机体血管持续性扩张及疼痛[13]。TNF-α是由激活的巨噬细胞分泌的一种致炎因子，研究表明，TNF-α是诱发自发性疼痛及痛觉过敏的主要因子之一[14]。文献指出，机体受损后，TNF-α水平升高可经神经免疫反应参与神经病理性疼痛的发生、发展[15]。Logistic回归分析结果显示，血清IL-1β、IL-6、TNF-α高表达是腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的影响因素。ROC曲线显示，血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平预测腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏风险的AUC分别为0.835、0.811、0.810，均＞0.80，预测价值较理想。且以血清IL-1β诊断效能最好。上述结果均证实，血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平与腹腔镜胆囊切除术患者发生瑞芬太尼所致痛觉过敏有关，可作为腹腔镜胆囊切除术患者术后发生痛觉过敏风险预测指标。痛觉过敏的发生、发展可由机体组织或神经受损后细胞释放多种介质导致，进而产生“中枢敏化”。有报道显示，神经胶质细胞及神经元相互作用被认为是中枢敏化的主要原因之一[16]。而研究指出，活化后的神经胶质细胞能够分泌大量IL-1β、IL-6、TNF-α等多种细胞介质，这些细胞介质可显著加重中枢敏化程度，对痛觉过敏的产生及维持具有重要作用[17]。

此外，本研究还对血清IL-1β、IL-6、TNF-α之间的关系做了相关性检验，结果显示，腹腔镜胆囊切除术患者各血清指标间均呈正相关，提示腹腔镜胆囊切除术患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平之间可能存在相互作用，相互影响，共同参与了腹腔镜胆囊切除术患者术后瑞芬太尼所致痛觉过敏的发病过程。研究显示，IL-1β的促炎作用可能是由于发生多种复杂的信号级联放大效应，导致其他具有伤害性作用的因子大量生成，并与IL-1β具有协同作用，进而共同参与炎症反应的发生、发展[18]。且有报道显示，TNF-α可诱发IL-1β释放，促使IL-1β分泌合成前列腺素及组胺，促进炎症反应发生[19]。因此，IL-1β可与其他促炎因子产生协同作用，引发炎症反应。同时，细胞因子之间可经自分泌或旁分泌机制互相产生作用。但值得注意的是，本次研究样本量较少，且典型案例较少、研究数据不具有代表性。鉴于此，希望未来能够开展多中心、大样本的研究，加以佐证本研究数据，提高其可信度，为临床该类患者的治疗提供科学依据。

综上所述，血清IL-1β、IL-6、TNF-α在腹腔镜胆囊切除术发生瑞芬太尼所致痛觉过敏患者中呈高表达，血清IL-1β、IL-6、TNF-α过表达可能是腹腔镜胆囊切除术发生瑞芬太尼所致痛觉过敏的影响因素，临床可通过术前检测患者各血清指标水平预测其术后发生痛觉过敏风险，对制订合理治疗方有一定的积极意义。