中国未治疗的HIV感染者原发耐药情况的Meta分析

郭春香 张洋 张珂 许璐璐 黄晓婕 陈官芝

(1 青岛大学附属医院皮肤科，山东 青岛 266003； 2 首都医科大学附属北京佑安医院感染中心；3 首都医科大学附属北京佑安医院艾滋病研究北京市重点实验室)

随着抗逆转录病毒疗法(ART)的广泛应用，人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者和艾滋病(AIDS)患者的发病率和死亡率显著下降，与此同时，HIV感染者的原发耐药率也明显增高。原发耐药，即传播性耐药，是指未经ART的AIDS患者，感染了具有耐药性突变的HIV毒株而产生的耐药。研究表明，存在原发耐药的人群，12个月内出现病毒学失败的可能性比没有发生耐药的HIV感染者上升2～3倍，这将降低ART的长期疗效[1]。

有研究分别对采样时间在2004年9月—2005年10月、1991—2013年及2001—2017年间的中国未接受ART的HIV/AIDS人群进行分析，结果显示原发耐药率分别为3.8%、4.7%及3.0%，在各类抗逆转录病毒药物中原发非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)耐药率是最高的，分别为2.1%、2.3%及1.4%[2-4]。目前，国内外尚无关于我国2018年及以后的HIV感染者原发耐药情况的Meta分析。因此，本研究通过检索并提取相关数据库中近3年相关文献的研究结果，并进行统计分析，了解中国近几年未经ART的HIV感染者的原发耐药水平。

1 材料与方法

1.1 文献检索

在CNKI、万方、VIP、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane library数据库中进行检索，时间限制为2018年1月1日—2021年9月30日。检索词包括“HIV或AIDS”和“治疗前耐药(pretreat-ment drug resistance)”“原发耐药(primary drug re-sistance)”“传播性耐药(transmitted drug resis-tance)”“耐药警戒线”。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：①有明确采样时间、地点及样本量的文献；②发表时间及采样时间均在2018年1月1日—2021年9月30日的文献；③在我国境内对中国籍人群进行的HIV耐药研究的文献；④明确记录患者未接受过ART的文献；⑤样本量≥100例的文献。排除标准：①没有提供耐药数据或数据不完整或数据混杂，无法获取原始数据的文献；②研究人群资料被重复发表的文献；③文献类型为综述、个案报道、会议摘要的文献。

1.3 数据提取

两名研究者独立筛选文献的标题和摘要，评估全文并提取以下数据：作者及发表年份、患者采样地区、患者采样时间、人群特点(年龄、性别、传播方式)、研究类型、样本量及耐药人数。分歧通过协商一致或集中讨论解决。

1.4 文献质量评价

队列研究及病例对照研究结合Cochrane协作组推荐的纽卡斯尔-渥太华量表，横断面研究结合美国医疗保健研究与质量局的标准，按照以下条目进行评分：①研究对象的纳入及排除标准是否明确；②是否详细描述患者耐药检测的方案；③对于患者耐药结果是否有明确的判断依据；④成功完成基因测序的HIV感染者的构成比是否>70%。每符合一项计1分，≥3分即认为文献质量较高。

1.5 统计分析

采用Stata软件进行Meta分析。采用I2进行异质性检验，若I2<50%，则选用固定效应模型进行Meta分析，否则选用随机效应模型进行Meta分析，并进行亚组分析及Meta回归分析探究异质性可能的来源。通过比较n项研究与n-1项研究的患者原发耐药率进行敏感性分析，检测结果的稳定性。采用Egger’s检验评估发表偏倚，以P<0.05为差异具有统计学意义。并参照中国行政区划网(http://www.xzqh.org/html/)进行行政区域划分。参考世界卫生组织标准将患者原发耐药率分为低等(<5%)、中等(5%～15%)和高等(>15%)[5]。

2 结 果

2.1 纳入文献基本特征

共检索到2 322篇文献，删除865篇重复文献后，通过筛选标题和摘要排除1 330篇，仔细阅读全文排除110篇，最终获得文献17篇(中文12篇，英文5篇)，包含6 871例研究对象[6-22]，采样时间为2018年1月—2020年12月。没有关于中国西北地区相关人群的研究，有2篇文献的样本来自至少6个不同省份[10,19]。17篇文献质量评价均≥3分，原始文献质量较高。纳入研究文献基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 患者原发耐药率的Meta分析

在15篇文献中，由5 642例HIV感染者通过随机效应模型分析得到的患者原发整体耐药率为9.6%，其中原发核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)耐药率、原发NNRTIs耐药率及和原发蛋白酶抑制剂(PIs)耐药率分别为0、6.2%和0。固定效应模型分析显示，患者的原发整合酶抑制剂(INIs)耐药率为0.8%。见表2。

2.3 异质性来源的Meta回归分析

对异质性较大(I2>50%)的Meta分析结果(原发整体、NRTIs、NNRTIs及PIs耐药)中的相关变量如发表年份、样本量(≤200例、>200例)、地区以及文献质量评分进行Meta回归分析显示，样本量可能是NNRTIs原发耐药率的异质性因素之一(P<0.05)。发表年份、地区、文献质量评分等均不是研究间异质性的来源(P>0.05)。

表2 中国未治疗的HIV/AIDS人群的原发耐药率、发表偏倚及敏感性分析检验结果

2.4 异质性来源的亚组分析

根据发表年份、样本量、地区、文献质量评分进行亚组分析显示，各亚组间原发整体及NNRTIs耐药率比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。各地区患者原发整体耐药率均已达到国际中等水平，其中在东北及华东地区的耐药率高于其他地区。地区亚组间患者原发PIs耐药率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 中国未治疗的HIV/AIDS人群原发耐药亚组分析

2.5 发表偏倚及敏感性分析

Egger’s检验提示原发NNRTIs及PIs耐药率存在一定的发表偏倚(P<0.05)。敏感性分析显示，无论剔除哪一项研究，结果数值均较接近，提示结论稳定。见表2。

3 讨 论

以往的研究表明，我国1991—2017年未接受过ART的HIV/AIDS人群原发耐药率约为3.0%～4.7%[2-4]，而本研究Meta分析结果显示，2018—2020年原发耐药率为9.6%，已达到国际中等水平，提示我国未接受ART的HIV/AIDS人群原发耐药率呈上升趋势。

HIV/AIDS初治患者ART方案一般为2种NRTIs类骨干药联合第三类药物(NNRTIs或INIs或增强型PIs)[23-24]。本研究Meta分析结果显示，我国HIV/AIDS初治患者原发NNRTIs耐药率为6.2%，处于国际中等耐药水平，明显高于之前的研究结果[2-4]，提示我国HIV/AIDS初治患者原发耐药率呈上升趋势，这可能是因为单个氨基酸位点的突变即可以产生对NNRTIs(如依非韦伦)的耐药性[25]，而且耐药性可能会持续存在从而影响治疗效果[26]。PIs存在较高的遗传屏障，单一突变位点引起的临床后果非常有限[27]，某些NRTIs相关的耐药突变(如M184V基因突变)，会随着时间的推移逐渐消失，因此原发NRTIs耐药率及原发PIs耐药率均较低，这符合本Meta分析的研究结果。尽管有INIs耐药传播病例的报道，但在这些病例中很少发现重要的与INIs耐药有关的突变[9-11,13,19-20,22]。自2014年起，INIs因优异的疗效和安全性被列为HIV/AIDS初治患者的首选药物[28-29]，多替拉韦+拉米夫定双药方案已经成为一线ART的推荐方案[23]。但在我国，基于NNRTIs的方案仍然是一些HIV/AIDS初治患者的首选方案[24]。

在某些发达国家，HIV感染者在确诊后常规开展标准基因型耐药性检测[23]，耐药检测的结果可以为初始ART方案的选择、制订和调整提供重要的参考依据，但在大多数发展中国家治疗前耐药性检测还没有得到足够重视。本Meta分析的结果显示，我国HIV感染者原发耐药率已经远远超过世界卫生组织提出的5%中度耐药流行警戒线。同时关于异质性来源的统计学分析结果显示，我国HIV/AIDS人群原发耐药率在各个地区(中南地区、西南地区、华北地区、华东地区、东北地区)均处于国际中等水平。在不同类型的抗逆转录病毒药物中，原发NNRTIs耐药率最高。因此，非常有必要对HIV/AIDS患者ART前开展基因型耐药性检测，以减少药物资源的浪费，降低HIV/AIDS患者治疗失败的风险。

本研究具有以下局限性：①部分研究结果可能存在发表偏倚，原因有：纳入文献的覆盖人群、时间、地区等不尽相同，使耐药率呈现一定差异性；本研究没有收集未发表的文献，可能会存在潜在的发表偏倚。②部分原发耐药结果异质性较高，通过亚组分析显示可能与样本量、发表年份、患者地区分布及文献质量有关；③本研究中的数据是从文献中提取的，而不是原始数据，可能导致数据选择上存在偏差。④目前关于INIs的研究相对较少，可能无法全面反映患者原发INIs耐药率的流行情况。尽管有这些局限性，本研究的结果仍然可以为HIV/AIDS初治患者ART方案的制定提供一定的参考。

综上所述，本研究结果显示，我国2018—2020年未治疗的HIV/AIDS人群的原发耐药率已处于国际中等水平，不同地区耐药率存在差异性，需要在治疗前常规开展耐药监测，以便提供个体化的治疗方案；原发NNRTIs耐药率在4类抗逆转录病毒药物中最高，并处于国际中等水平，有必要调整基于奈韦拉平的一线ART方案。后续应该在此结果的基础上，扩大对HIV/AIDS初治患者突变位点的监测，以掌握我国HIV耐药毒株的传播特点以及流行规律。