乳腺癌前哨淋巴结引流模式研究及应用进展

张宇思 综述 欧阳忠 审校

(厦门大学附属第一医院乳腺外科，厦门 361003)

乳腺癌的前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy，SLNB)结果对腋窝淋巴结的转移状况具有较高的预测价值，在指导分期、治疗和判断预后方面起重要作用。SLNB示踪剂的种类、剂量与注射方式的选择是基于淋巴网络结构和淋巴管的流动理论[1]，因此，明确原发肿瘤如何通过不同的淋巴引流模式转移到具体的前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)，是成功开展SLNB的前提之一。但临床工作很少真正与乳腺淋巴引流模式相结合，通常选取基于临床经验的解剖位置所在的“SLN”，使得示踪剂的注射方式与SLN的解剖点之间的引流模式处于一种不完全对应的状态，示踪效果差异较大。了解乳腺癌SLN引流模式，有助于解释SLNB部分假阴性问题，改进SLNB的科学注射程序[2]。本文通过总结近年乳腺癌两大重要淋巴引流模式的研究进展，提出现有示踪技术可能存在的部分改进方向，并对局部复发后的淋巴引流模式进行论述，为二次SLNB(re-SLNB)的可行性及应用提供参考。

1 腋窝SLN的引流模式与示踪

胚胎学中，乳腺是外胚层衍生的产物，因此认为乳房上皮层、乳晕和乳腺实质的淋巴通路之间存在互通联系。1999年Kern[3]提出乳腺癌腋窝SLNB的解剖基础是“丰富的毛细淋巴管网起源于乳头乳晕复合体的真皮，与乳房深、浅淋巴管相互沟通，最终由乳房外上象限的一条前哨淋巴管(sentinel lymph channel，SLC)与腋窝淋巴结相连”。基于以上引流模式的认知，临床上腋窝SLNB方式为“乳晕真皮下注射示踪剂”+“循蓝染淋巴管末端检出SLN”。然而，由于原发肿瘤向多个方向发出淋巴管，多层次走行的蓝染淋巴管可能导致SLN漏检，造成SLNB假阴性[4]。明确乳腺癌腋窝SLN的淋巴引流模式，才能避免遗漏隐匿引流，检出所有接受肿瘤引流的SLN。

Wang等[5]观察到腋窝SLN可能存在3种独立的淋巴引流管，其中位于深部的淋巴管将肿瘤的淋巴液直接引流至腋窝，而并未逆流至乳晕下丛，验证了Suami等[2]的深浅淋巴流动理论，并首次观察到穿透性前哨淋巴管(penetrating sentinel lymphatic channel，PSLC)的存在。浅层前哨淋巴管(superficial sentinel lymphatic channel，SSLC)起源于乳晕下淋巴丛，穿过皮下脂肪组织；PSLC起源于乳晕下淋巴丛，穿透乳腺实质；深层前哨淋巴管(deep sentinel lymphatic channel，DSLC)起源于瘤周乳腺实质，穿过乳腺实质或乳房后间隙。这3种SLC互不相连，形成6种组合模式，在到达各自的SLN之前保持大致均匀的距离[6]。而Kern[3]提出的SLC仅为3种引流模式中的SSLC。由此可见，不同SLC的类型会影响引流SLN的位置及数量差异，这也与目前公认的SLN检出数量影响SLNB准确性保持一致[7]。Shimazu等[8]通过术中实时超声造影观察到近20%的患者(18.7%，14/75)可能因为存在多条或分叉淋巴引流管流向多个SLN而被漏检，出现假阴性结果。Zhu等[9]也得到相似的结果(19.8%，37/187)。目前，腋窝SLC类型对SLNB假阴性的影响仍需要更多大型前瞻性研究来增加证据，不同引流模式之间是否存在毛细淋巴管相互吻合，3种淋巴管的回流速度差异是否会造成SLN显影时间的区别，以及多个SLN是否具有同等重要性，以上问题目前仍不明确。但在目前SLNB技术的基础上，加入SLC和SLN的术前、术中评估可能对精准活检及指导分期具有重要意义。

目前SLN的术前评估方法包括CT淋巴造影联合三维可视技术(three-dimensional computed tomography-lymphography，3D CT-LG)、经皮超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)和荧光显像(表1)。经皮CEUS通过实时显示引流淋巴管和SLN的数量和空间解剖关系，可以帮助外科医生在术中找到位置较深、体积较小、皮质较薄的淋巴结[10]。对造影剂颗粒大小及显影技术的进一步细化，可能有助于提高CEUS评估术前和术中SLC引流模式及SLN的数量与位置的精确度，为术者提供注射位置及方式的参考，进一步降低SLNB假阴性率。

表1 术前评估前哨淋巴结引流模式的方法

2 内乳SLN的引流模式与示踪

内乳淋巴结(internal mammary lymph node，IMLN)引流链是乳腺癌最重要的转移途径之一，引流比例仅次于腋窝淋巴结。内乳SLN转移情况有助于精确病理分期及指导术后辅助放疗，提供准确的内乳区放疗依据[15]。既往内乳SLN的低显像率(19%，11/58)[16]及乳房扩大根治术的废弃导致内乳SLNB准确性无法得到验证，限制了内乳SLNB的使用。明确内乳SLN的淋巴引流模式有助于提高显像率并精准定位，从而以最小的风险评估内乳淋巴结的转移情况[17]。

通过向乳腺实质注射活性染料观察到，起自乳腺小叶的淋巴管，离开乳腺的后侧面，穿过胸肌和肋间肌到达内乳淋巴链，收集来自乳腺实质深部的淋巴液，目前尚未观察到这些深部淋巴管与乳晕下淋巴管丛有吻合[2]，这可能是导致传统乳晕下注射示踪剂后内乳区显影效果较差的原因。内乳淋巴结分布于第1～6肋间隙近胸骨旁深处，其中最常见的转移部位是1～3肋间，内乳淋巴结的总体转移率为18%～33%，且大多数伴有腋窝淋巴结转移[18]。腋窝淋巴结转移是内乳淋巴结转移最重要的预测指标，内乳淋巴结转移风险随腋窝淋巴结转移数目增多而升高[19]。7.3%(3/41)的患者仅有内乳淋巴结转移而无腋窝淋巴结转移[18]。因此，原发肿瘤的淋巴引流模式复杂，其所在分区仅为肿瘤标记方法之一，并不能作为预测淋巴引流模式的依据。

既往对内乳SLN的引流模式有两种假设[20]：一种模式是乳房不同区域的淋巴液汇入同一个内乳SLN，然后其他内乳淋巴结从内乳SLN接收淋巴引流，该模型类似于传统的腋窝淋巴引流模型；另一种模式是乳房不同区域的淋巴液流入不同的内乳淋巴结。只有内乳区淋巴引流模式为前者时，内乳SLNB的结果才能准确反映内乳区淋巴转移的情况。基于Tanis等[1]的假说即“乳房实质具有广泛的淋巴网络，并且与发育中的皮肤的浅表皮肤淋巴丛有丰富的吻合”，丛斌斌等[21]选用小颗粒胶体放射性示踪剂(99mTc-葡聚糖40，<30 nm，分子量40 kD)，通过联合运用“乳晕旁6点和12点位、大体积(注射体积≥0.5 ml/点)和超声引导(确保核素注入腺体层)”的“新型注射技术”使内乳SLN显像率提高到71.1%(248/349)。采用联合瘤周注射吲哚菁绿和ECT淋巴闪烁扫描进行验证，85%(94/110)核素和荧光都引流到相同的内乳淋巴结，印证了“新型注射技术”引导内乳SLNB的可行性。Cao等[20]基于此新型注射技术，改良应用SPECT/CT组合成像进一步确定内乳淋巴引流的方向和内乳淋巴结的位置，结果显示第2个内乳淋巴结接受了来自内乳SLN的淋巴引流，淋巴引流在内乳区是逐步进行的。因此，内乳淋巴引流区由内乳SLN向其他各级淋巴结逐级引流的假说得到验证，同时也反映内乳SLN不仅引流肿瘤区域，也是引流整个乳腺腺体实质的SLN，期待更直观具体的内乳区淋巴引流三维重建图谱。

3 局部复发后的淋巴引流模式与再次SLNB

局部复发是指早期乳腺癌保乳治疗后同侧乳腺内再次出现肿瘤，或可手术乳腺癌乳房切除术后同侧胸壁再次出现肿瘤[22]。由于既往外科和辅助治疗对乳腺及淋巴引流通路的干扰，示踪剂可能引流至非SLN，造成假阴性，因此大多数单位对于既往接受过腋窝手术的局部复发患者的标准腋窝处理是常规腋窝淋巴结切除(axillary lymph node dissection，ALND)[23]。近年来影像诊断水平的提高，65%～90%的局部复发患者术前淋巴结影像诊断与术后病理学诊断保持一致的阴性，这表明“一刀切”的常规ALND可能需要修订[24]。局部复发后的乳腺癌淋巴引流模式有助于探讨再次SLNB(re-SLNB)的价值与可行性，从而使复发者得到精确的分期，避免盲目ALND及后续并发症[25]。

初治的手术和(或)放疗可能导致乳腺及腋窝形成瘢痕组织和纤维化，进而导致淋巴引流中断[26,27]。淋巴引流中断后通常会创建新的淋巴引流途径，目前关于异常通路的创建时间尚无报道。异常淋巴引流主要体现为内乳淋巴结区、同侧锁骨上下淋巴结区和对侧腋窝淋巴结区引流比例的上升[28]，需要注意的是，此时的对侧腋窝受累应该被认为是源于同侧乳腺的异常淋巴引流，而不是循环肿瘤细胞的全身扩散所致[29]，这对局部复发患者的分期及预后判断具有重要意义。异常引流的形成和比例与初治的腋窝处理方式及放疗存在显著关系。初治行SLNB者局部复发后大部分淋巴引流还是位于同侧腋窝[30]，相比于行ALND者在术前淋巴显像上有更高的SLN定位率(59.6% vs. 25.7%)[31]，显示行ALND者有更多异常淋巴引流通路。Sato等[32]观察到，初治不包括放疗者复发后同样保留大部分腋窝引流，而接受放疗者异常淋巴引流发生率明显高于非放疗组(60% vs. 19%)，其中超过一半的放疗患者出现向对侧腋窝的异常引流。作者将其归因于腋外淋巴结区域接受较少或未接受术后辅助放疗，复发后代偿性接受更多淋巴引流。这些研究提示，初治时单纯SLNB和不行放疗者局部复发后的re-SLNB结果仍可以代表次级淋巴结的转移情况，此时大部分淋巴引流还是位于同侧腋窝；而初治采用ALND或放疗的局部复发患者建立了更多异常引流通路，引流至腋外的异常部分也应该得到关注，否则可能有分期不足和治疗不足的风险[31]。腋外SLN只能由核素淋巴显像确定，但其真实世界的示踪价值高低仍未达成共识[26,33,34]。淋巴显像技术所提供的腋外淋巴结的位置信息为切除、穿刺活检提供了机会，展现出独特的分期优势。在re-SLNB的安全性方面，Poodt等[35]的SNARB研究显示，局部复发患者re-SLNB后再次局部复发率为4.5%(9/201)，中位复发时间为3.0年(0.4～6.7年)。这一低复发率进一步证明，就再次局部复发而言，re-SLNB是局部复发的一种安全的主要分期方法。

英国大多采用放射性示踪剂和蓝色染料组合的双示踪标准方案，若肿瘤未切除，则在肿物所在象限的乳晕周围皮内注射0.2 ml99mTc-纳米胶体20～40 MBq，肿物所在象限的乳晕皮下注射2 ml专利蓝染料；若事先肿物已做切除活检，则将示踪剂注射在切除瘢痕的两侧，然后同样注射蓝色染料[36]。目前尚无试验证明单用蓝色染料可以达到理想的示踪效果，所有研究均采用核素淋巴显像技术。

4 小结

乳腺癌的淋巴引流解剖学知识有助于外科医生科学考虑SLN示踪剂的应用方式。腋窝SLN的3种类型的SLC，内乳SLN的实质集合淋巴引流模式，以及局部复发后的异常引流通路，提示外科医生不应只关注SLN的检出位置与数量，不同个体的SLC引流模式也是影响SLNB检出率和假阴性率的因素。通过完善术前评估和合理运用淋巴显像技术评估SLC和SLNB的解剖类型，有助于确定示踪剂的正确注射方式，并完成对腋外淋巴结进行精确活检，指导分期和个体化治疗。未来需要更多关于淋巴引流模式的功能解剖与生理学研究，对现有示踪技术的选择与应用提供更精确的提示。