抗肺纤合方剂联合西医常规治疗肺间质纤维化的疗效及对炎症因子水平、肺部损伤情况和肺功能的影响*

崔付生

(南阳市第三人民医院呼吸科，河南 南阳 473000)

肺间质纤维化又称肺纤维化，是由于纤维细胞增殖导致的间质性肺疾病终末期病理改变，高发于40～50岁人群，男性患病率高于女性[1-2]。随着影像学检查的不断进步，肺间质纤维化的临床诊断率逐年增长。既往研究显示，肺间质纤维化多为吸烟、病毒感染、环境污染等多种因素诱发的慢性呼吸系统疾病，早期发病隐匿，以呼吸困难、咳嗽等为主要临床表现，随着病情发展，患者肺部组织结构改变，肺部功能严重受损，影响患者的生活质量及生命健康[3-4]。目前，临床对于肺间质纤维化的发病机制虽然尚未阐明，但随着影像学和细胞学的广泛运用，认为炎症细胞浸润肺泡是形成纤维细胞灶的主要病理特征[5]。西医治疗该病主要采用糖皮质激素和免疫抑制剂控制肺纤维化的病情发展，但用药时间长，存在较大的不良反应或加重感染，因此，寻求更加安全有效的方法十分重要。近年来，中医治疗肺间质纤维化取得了较为理想的效果。该病属中医学“肺痹”“肺痿”“咳嗽”等范畴，多因气阴不足、气血不充、痰瘀阻络、正气虚损等导致肺失濡润[6-7]。2018年4月—2020年6月，笔者采用抗肺纤合方剂联合西医常规治疗肺间质纤维化45例，观察其临床疗效及对炎症因子水平、肺部损伤情况和肺功能的影响，总结报道如下。

1 一般资料

选择南阳市第三人民医院呼吸科就诊的肺间质纤维化85例，根据治疗方法不同分为治疗组和对照组。治疗组45例，其中男29例，女16例；年龄35～56岁，平均(43.17±5.29)岁；病程2～6年，平均(4.74±1.26)年；病情分级[8]为早期21例，中期24例。对照组40例，其中男26例，女14例；年龄34～56岁，平均(42.85±5.61)岁；病程2～6年，平均(4.56±1.24)年；病情分级为早期19例，中期21例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《特发性肺纤维化诊断临床指南(摘译)》[9]中肺间质纤维化的诊断标准。

2.2 中医辨证标准

按照《特发性肺纤维化中医证候诊断标准(2019版)》[10]相关诊断标准，辨证为气虚痰瘀阻肺型。主症：喘促,气短, 咯痰, 神疲乏力,舌淡,苔薄白，脉沉细或弱。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者；②经影像学检查确诊为肺间质纤维化者；③入组前未进行相关治疗或易导致研究数据不准确的治疗者；④对本研究知情同意者。

3.2 排除病例标准

①凝血功能障碍者；②对受试药物成分过敏或不耐受者；③有严重的肝肾等重要脏器功能不全者；④精神病患者；⑤伴有其他可导致咳嗽等症状的呼吸系统疾病者；⑥肺间质纤维化晚期危重患者；⑦急性间质性肺炎患者；⑧妊娠期或哺乳期妇女。

4 治疗方法

两组均采用西医常规治疗，持续低流量吸氧8 h/d，采用解痉、化痰药物，吸烟患者实施戒烟干预。

对照组在西医常规治疗基础上口服醋酸泼尼松片(由天津天药药业股份有限公司生产，产品批号170101，5 mg/片)，30 mg/次，1次/d，连续服药4周后调整剂量为15 mg/次、1次/d，再持续服用8周后以10 mg/次、1次/d的剂量维持治疗；环磷酰胺片(由通化茂祥制药有限公司生产，产品批号170319， 50 mg/片)，3 mg/(kg·d)，1次/d，连续服药3周后停药1周，再重复维持治疗。

治疗组在对照组治疗基础上加服抗肺纤合方剂，药物组成：太子参30 g，黄芪15 g，茯苓15 g，丹参15 g，浙贝母12 g，蛤壳15 g(另包先煎)，地龙10 g，川芎10 g，仙鹤草10 g，白花蛇舌草20 g，郁金15 g，益母草12 g，黄芩12 g，夏枯草12 g。1剂/d，水煎，分早晚2次口服。

一是完善和规范志愿服务管理机制。首先可依托福建省志愿者招募注册信息化管理平台，建立泉州的志愿服务人员资料库，加强对志愿服务人员的整合与管理。其次，通过福建省志愿者招募注册信息化管理平台定期发布需求信息，使志愿者能够快速获得信息，并根据自己的时间和专业特长灵活地选择志愿服务项目，实现供需有效对接。二是建立多种形式的志愿服务奖励制度。如给予一定的物质奖励、颁发志愿者服务证书等。三是完善资金保障机制。一方面，继续争取政府资金支持；另一方面，动员社会各界为志愿服务提供财力和物力支持。

两组均于治疗3个月后判定疗效。

5 观测指标及方法

5.1 炎症因子水平

两组患者分别于治疗前后抽取静脉血5 mL，以离心半径13.5 cm、转速3 000 r/min离心5 min，取上清液，采用全自动生化分析仪(由南京贝登医疗股份有限公司生产，BS-280型)检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)水平。

5.2 肺部损伤情况

两组患者分别于治疗前后采用胸部高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)对左、右肺的上、中、下肺叶进行检查，观察肺小叶间隔增厚、小叶内间质增厚、蜂窝肺、磨玻璃密度影、胸膜下线影情况。

5.3 中医证候积分

按照中医证候评分标准[11]对两组患者症状按严重程度进行评分，轻度计2分，中度计4分，重度计6分。

5.4 生活质量

采用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)[12]对肺功能进行评分。SGRQ共50个条目，每个条目根据严重程度分数递增，包括症状评分、活动评分和影像评分3个主要方面，根据不同的问题权重进行积分，汇总得分越高说明生活质量越差。

5.5 肺功能指标

采用肺功能检测仪(由四川思科达科技有限公司生产，S-980A Ⅲ型)检测两组患者治疗前后用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、肺总量(total lung capacity，TLC)、第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、肺一氧化碳弥散量。

5.6 不良反应

6 疗效判定标准

按照《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》[13]相关标准。显效：咳喘等临床症状明显改善，活动能力提高，HRCT检查提示肺间质病变减轻，TLC增加≥10%。有效：咳喘等临床症状有所改善，活动能力有所提高，HRCT检查提示肺间质病变无明显改变，TLC增加<10%。无效：未达到上述标准，甚至出现恶化。

7 统计学分析

8 结果

8.1 两组疗效对比

两组对比，经Ridit分析，u=2.09，P<0.05，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组肺间质纤维化患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后TNF-α、IL-1β水平对比

治疗后，两组TNF-α、IL-1β水平均明显降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组肺间质纤维化患者治疗前后TNF-α、IL-1β水平对比

8.3 两组治疗前后肺部损伤情况对比

治疗后，两组小叶间隔增厚、小叶内间质增厚、磨玻璃密度影、蜂窝肺、胸膜下线影例数均明显减少，且治疗组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 两组肺间质纤维化患者治疗前后肺部损伤情况对比 例

8.4 两组治疗前后中医证候积分对比

治疗后，两组中医证候积分均明显降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 两组肺间质纤维化患者治疗前后中医证候积分对比 分，

8.5 两组治疗前后SGRQ评分对比

治疗后，两组SGRQ评分均明显降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 两组肺间质纤维化患者治疗前后SGRQ评分对比 分，

8.6 两组治疗前后肺功能指标对比

治疗后，两组FVC、TLC、FEV1和肺一氧化碳弥散量均明显升高，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表6。

表6 两组肺间质纤维化患者治疗前后肺功能指标对比

8.7 两组不良反应对比

两组对比，经χ2检验，χ2=4.48，P<0.05，差异有统计学意义。见表7。

表7 两组肺间质纤维化患者不良反应对比 例

9 讨 论

肺间质纤维化属于临床呼吸科较为难治的疾病，因长期吸入粉尘、烟尘、细菌或药物影响等引起慢性肺间质病变。有研究[14]显示，吸烟患者占肺间质纤维化患者总数的80%以上。在HRCT下，肺间质纤维化主要表现为肺组织小叶间隔增厚、肺下叶蜂窝状肺气肿、胸膜下弧线影等影像[15]。该病主要是由于肺部炎症因子侵蚀导致肺泡持续性损伤，肺泡组织被反复破坏、修复、重建出现异常修复导致疤痕形成，引起肺组织纤维化，呼吸功能受损，患者出现干咳、进行性呼吸困难等临床表现[16-17]。随着病情的发展和肺部损伤的加重，其致残率、病死率逐年升高，给患者的生活及身心造成严重影响[18]。临床多采用激素联合免疫抑制剂治疗该病，通过抑制炎性因子释放促使凋亡而起到免疫抑制的作用，减少肺泡损伤[19]。然而，患者经过长时间治疗后仅症状、体征得到改善，肺功能改善不理想，且存在较为明显的不良反应如溃疡、胃肠道反应等，导致患者预后效果差。

中医学认为，肺间质纤维化主要病因是外邪入肺[20]。《金匮要略心典》曰：“肺为娇脏，热则气烁，故不用而痿；冷则气阻，故亦不用而痿。”《证治准绳》载：“劳伤血气，腠理虚而风邪乘之，内盛于肺也……久久不瘥，已成肺痿也。”肺病及脾，病久伤肾，造成肺、脾、肾皆气虚，气血失调、气脉闭阻导致荣卫不清、津液不通、气血不充、络脉瘀阻，此乃肺间质纤维化发生及病情加重的主要原因[21]。《嵩厓尊生全书》载：“肺痿，久咳气虚，有热则成痰……忌辛、燥、升、散、温、热。”因此，中医治疗应主要体现在润、化、补、消4个方面，润为润肺，化为化痰，补为补气补益，散为活血散结[22]。

本研究所用抗肺纤合方剂方中太子参归脾、肺经，具有生津润肺、滋阴益气、健脾安神之功效，主治肺虚咳嗽、久病气虚、津液不足、脾虚泄泻、阴虚血热，故为君药[23]。黄芪归肺、脾经，补肺气，益卫气，用于治疗肺气虚弱、咳喘气短，辅太子参补虚固表，增强补中益气之效；茯苓主治痰饮眩悸、脾虚食少、心神不安，有利水渗湿的作用，辅太子参健脾宁心、滋阴生津；丹参归心、肝经，活血祛瘀，凉血止痛，清心除烦；浙贝母“解毒利痰，开宣肺气，凡肺家夹风火者有痰者宜此”；蛤壳主咳逆上气、痰热咳嗽，与浙贝母合用具有清肺化痰、软坚散结的作用，辅太子参润肺通气。以上药物共为臣药。地龙清热定惊，清肺平喘；川芎解郁通达，活血行气；仙鹤草收敛止血，解毒补虚；白花蛇舌草消炎解毒，清热活血；郁金理气散瘀，凉血解郁；益母草清热解毒，活血止痛；黄芩燥湿清热，主治肺热咳嗽、血热妄行等；夏枯草平肝清热，消肿散结。以上共为佐使药。诸药合用，共奏活血化瘀、行气补益、清热化痰、祛邪扶正之效。

炎症因子的升高可促进肺成纤维细胞的快速增殖。本研究结果显示，治疗组治疗后TNF-α、IL-1β水平低于对照组(P<0.01)，说明抗肺纤合方剂联合西医常规治疗能有效降低肺间质纤维化患者的炎症水平。研究[24]表明，白花蛇舌草、黄芩、丹参等药物的活性成分具有抗菌消炎的作用，其中黄芩对肺炎双球菌等菌群具有较强的抗菌作用，白花蛇舌草可通过刺激吞噬细胞活力而起抗菌消炎的作用。此外，醋酸泼尼松片和环磷酰胺片均可抑制巨噬细胞、淋巴细胞在肺间质中的水平，从而减缓炎症发展[25]。治疗后，经HRCT检查，治疗组小叶间隔增厚、小叶内间质增厚、磨玻璃密度影、蜂窝肺、胸膜下线影均较对照组明显改善(P<0.05或P<0.01)，说明抗肺纤合方剂能有效改善患者肺部状态。此可能与抗肺纤合方剂行气活血、减缓炎症发展的作用相关，通过降低细胞因子对纤维细胞的刺激，以及太子参、黄芪、浙贝母等药物润肺通络的作用，增强肺基质修复作用，改善症状[26]。治疗后，治疗组中医证候积分、SGRQ评分均较对照组明显降低(P<0.01)，说明抗肺纤合方剂能有效改善患者的症状和体征，提高患者生活质量。此与方中太子参、黄芪等补益肺气，蛤壳清热化痰、软坚散结，丹参、川芎等活血化瘀通络，茯苓健脾补中，浙贝母清热润肺，从而减轻肺组织持续损伤，起到化瘀祛痰、散结通络的作用有关[27-28]。治疗后，治疗组FVC、TLC、FEV1和肺一氧化碳弥散量均较对照组明显升高(P<0.01)，说明抗肺纤合方剂能显著改善患者肺功能。此结果与既往相关研究[29]报道结果相符，原因是抗肺纤合方剂诸药能在对症治病的同时滋补润肺、养肝益脾，在改善肺功能的同时促进患者机体活动功能恢复。治疗组有效率高于对照组(P<0.05)，说明加用抗肺纤合方剂较单纯西药能更有效地改善疾病和控制病情发展[30]。此外，治疗组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)，说明加用抗肺纤合方剂能降低不良反应发生情况，这与抗肺纤合方剂中的仙鹤草、丹参、白花蛇舌草、益母草等药物有效活性成分具有清热解毒的作用相关[31]。

综上所述，抗肺纤合方剂联合西医常规治疗肺间质纤维化有较好疗效，能够有效减轻炎症，缓解临床症状，改善肺部损伤，减缓病情发展，改善肺功能，提高生活质量，且不良反应少，值得临床推广运用。但由于本研究样本量小，未进行长期观察，对于抗肺纤合方剂能否长期改善患者肺功能需要进一步观察和研究。