血清IL-33和netrin-1对动脉瘤性蛛网膜下腔出血手术治疗患者短期预后的临床价值*

2022-06-20曹兵丁奇刘熙鹏刘春江高继英张秀峰甄诚王鹏飞

西部医学 2022年6期

曹兵丁奇刘熙鹏刘春江高继英张秀峰甄诚王鹏飞

(河北北方学院附属第一医院1. 神经外科；2. 药学部，河北张家口 075000)

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)是一种严重危及生命的急性脑血管疾病，严重损害患者中枢神经系统，同时对身体多个器官产生病理生理影响，且死亡率和发病率较高[1-2]。据报道[3-4]，aSAH患者死亡率约为33%，至少20%的幸存者无法恢复功能独立性；另外aSAH患者3个月死亡率高达47%～49%，而且大部分幸存者仍有严重的后遗症，严重影响患者的生存质量。因此需要寻找可以预测aSAH患者预后的标志物，以期尽在干预改善预后。研究发现[5-6]，炎症反应在aSAH患者出血初期和继发性损失过程中发挥重要的作用，其导致继发性损失发展为神经功能障碍。白介素-33(IL-33)属于IL-1超家族成员，是一种促进炎症反应的细胞因子，参与机体的炎症反应；神经轴突导向因子-1(netrin-1)是一种层粘连蛋白，调节轴突导向和血管生成，具有调节炎症反应的作用，两者用于缺血性脑卒中等脑血管疾病预后评价[7-8]。但目前关于IL-33和netrin-1水平对aSAH手术治疗患者短期预后的临床研究尚少。本研究探讨aSAH患者IL-33、netrin-1水平变化情况及对短期预后的临床价值及短期预后的影响因素，以期为临床诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取河北北方学院附属第一医院神经外科2016年1月～2019年10月收治的242例aSAH患者作为研究对象，其中失访16例，最终纳入226例。根据治疗90 d后研究对象的死亡情况分为生存组(175例)和死亡组(51例)。纳入标准：①aSAH患者均符合《中国蛛网膜下腔出血诊治指南2015》[9]中的诊断标准。②发病3 d内接受动脉瘤手术治疗。③首次发病。④症状发生至入院时间<24 h。排除标准：①入院3 d内死亡者。②伴有急慢性感染或免疫力低下者。③伴有严重肝肾器官功能障碍者。④伴有血液性疾病或癌症者。⑤临床资料不完整或失访者。本研究经本院伦理委员会批准同意，且研究对象或家属均签署知情同意书。

1.2 方法研究对象入组后，收集临床资料，包括年龄、性别、BMI、疾病史、格拉斯哥-列日昏迷(GLS)评分、手术方式、动脉瘤部位、Hunt-Hess分级和Fisher分级等，并于入院时采集空腹静脉血3～5 mL，分离血清，采用酶联免疫吸附试验(Elisa)法检测血清IL-33和netrin-1水平。

2 结果

2.1 一般资料比较两组性别、BMI、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、手术方式、动脉瘤部位等基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。死亡组年龄、Hunt-Hess分级中IV-V级所占比例和Fisher分级中3～4级所占比例高于生存组，差异有统计学意义(P<0.05)，而死亡组GLS评分低于生存组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组基本资料比较Table 1 Basic data of the research object

2.2 两组患者血清IL-33和netrin-1水平比较两组患者血清IL-33和netrin-1水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。生存组IL-33水平低于死亡组(P<0.05)，而netrin-1水平高于死亡组(P<0.05)。见表2。

表2 生存组组和死亡组血清IL-33和netrin-1水平比较

2.3 血清IL-33和netrin-1水平与a SAH病情严重程度相关性经Pearson和Spearman相关分析显示，血清IL-33水平与Hunt-Hess分级和Fisher分级呈正相关(r=0.516，0.508，P<0.01)；netrin-1水平与Hunt-Hess分级和Fisher分级呈负相关(r=-0.498，-0.527，P<0.01)。

2.4 血清IL-33和netrin-1对aSAH患者短期预后的应用价值经ROC曲线分析血清IL-33和netrin-1在aSAH患者短期预后中的价值，结果显示：当IL-33和netrin-1截断值为659.46 和223.62 pg/mL时，具有较高的特异度和灵敏度，而且两者联合时具有较高的预测价值，见表3、图1。

表3 血清IL-33和netrin-1对aSAH患者短期预后的预测价值Table 3 Predictive value of serum IL-33 and netrin-1 on short-term prognosis in patients with aSAH

2.5 aSAH手术治疗患者短期预后的影响因素分析根据aSAH患者90 d是否死亡作为因变量，将年龄、GLS评分、Hunt-Hess分级、Fisher分级、IL-33、netrin-1为自变量，经Logistics回归分析显示，动脉瘤直径≥5 mm、Hunt-Hess分级(Ⅳ-Ⅴ级)、Fisher分级(3～4级)、IL-33水平升高和netrin-1水平降低是aSAH手术治疗患者短期预后的影响因素，见图2。

3 讨论

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)是一种严重脑血管疾病，尽管患者接受了手术治疗和药物治疗，但其很难完全康复甚至存活，而且大多数存活的患者伴有出不同程度的失语、偏瘫和耳聋等后遗症，严重影响其生活质量[10-11]。因此尽早预测aSAH患者的预后，提前制定干预措施，可有效改善患者的预后。

白细胞介素-33(IL-33)是一种相对分子量为30 kDa的细胞因子，是上皮细胞对危险信号做出反应而产生的一种预警素，主要由上皮细胞和内皮细胞产生；当细胞受损、坏死或者凋亡时，细胞释放IL-33，从而促使机体IL-33水平上升[12-13]。研究[14-15]发现，脑组织失血性损伤或缺血性损伤后，IL-33的表明明显增强，而且IL-33与缺血性脑卒中患者梗死体积显著相关。本研究发现，生存组血清IL-33水平低于死亡组，与Gong等[16]研究结果类似，与Hunt-Hess分级和Fisher分级呈正相关，提示血清IL-33参与aSAH病理生理过程，与病情和短期预后密切相关。可能是由于患者发病后，血清IL-33水平明显上升，激活ST2L，然后募集白介素1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)与IL-33受体跨膜型肿瘤发生抑制蛋白 2(ST2L)结合形成异二聚体复合物，引起下游因子髓样初级反应蛋白88(MyD88)、核因子κB (NF-κB)表达明显增强，使得IL-1β和NF-κB水平升高，进一步加重机体炎症反应，同时引起神经元的死亡，加重脑损伤，从而造成aSAH患者预后不良[17]。

netrin-1是一种分子量为60-80kd的层粘连蛋白相关蛋白，在促进神经元再生和血管灌注、减轻缺血再灌注损伤和神经元凋亡等方面发挥重要作用，而且netrin-1还可以调节血脑屏障，保护中枢神经系统免受炎症的影响[18]。研究[19]发现netrin-1过度表达可以减少梗死的面积，改善运动功能，而低水平netrin-1会增加缺血性脑卒中等脑血管疾病预后不良的风险。本研究发现，生存组血清netrin-1水平高于死亡组，与Chen等[20]研究结果类似，与Hunt-Hess分级和Fisher分级呈负相关，说明血清netrin-1水平与aSAH患者病情和短期预后密切相关。可能是由于动脉瘤蛛网膜下腔出血发生后，小胶质细胞中Notch-1表达明显增加，而Notch-1信号通路参与小胶质细胞活化及神经炎症反应的过程，促进IL-β、IL-6和TNF-α等炎症因子的合成分泌，加重血脑屏障的破坏及神经元的凋亡；而netrin-1的表达上调能够抑制Notch-1信号通路，减少炎症因子的释放，从而改善动脉瘤蛛网膜下腔出血患者的预后[21-22]。另外netrin-1能够通过抑制颅内炎症反应，降低氧自由基，来改善脑组织和神经元损伤的程度；而且netrin-1能够刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞的增值和迁移，来改善微血管密度，促进侧支循环建立和局部血氧的供应[23-24]。

经Logistics回归分析进一步证实IL-33和netrin-1与aSAH手术治疗患者短期预后密切相关。本研究经ROC曲线分析显示，血清IL-33和netrin-1临界值为659.46 pg/mL和223.62 pg/mL时，对aSAH手术治疗患者短期预后具有较高的灵敏度和特异度，但是两者联合时的预测价值优于单独应用。本研究存在一定的局限性，尚需加大样本量，延长随访时间，进行多中心研究，探讨血清IL-33和netrin-1在aSAH手术治疗患者预后中的应用价值。