急性闭合性颅脑损伤进展性出血预测系统的初步建立与评价*

杨默 赵胤杰 田铸 王伟 向强 李科

(1. 重庆医科大学附属第三医院门诊部，重庆 401120；2. 陆军军医大学第一附属医院急救部，重庆 400038)

随着社会经济的迅猛发展，创伤性颅脑损伤(Traumatic brain injury，TBI)日益多发，极高的致死致残率严重危害着人类生命健康[1]。TBI发生后，患者病情变化迅速，尤其是非手术治疗者，病程中容易出现进展性出血损伤(Progressive hemorrhagic injury，PHI)，其病理生理基础是继发性脑缺血、脑出血和脑水肿，文献报道颅脑外伤后PHI发生率约为8%～67%[2-3]，可使颅脑损伤危险性增加5倍[4]。临床医生若不充分认识和重视，将延误伤者病情诊治，以致错过最佳治疗时机，给患者带来无法挽回的后果。因此，该项研究旨在探索PHI的独立危险因素并建立预测系统，以便帮助临床医师对急性闭合性颅脑损伤后PHI的发生进行早期评估与干预，为临床改善TBI患者预后提供一定指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年6月～2020年6月陆军军医大学第一附属医院急救部收治的282例急性闭合性颅脑损伤住院患者的临床资料进行回顾性分析，按照颅脑损伤后进展性出血损伤定义[5-6]将发生进展性出血性损伤病例设为进展组(n=62)，将未发生进展性出血性损伤病例设为非进展组(n=220)。纳入标准：①有明确的颅脑外伤史。②受伤时间为24 h以内。③颅脑损伤为闭合性损伤。④伤后24 h 内行首次颅脑CT检查(以第一次颅脑CT检查结果为标准)。排除标准：①开放性颅脑损伤。②入院时已有急诊开颅手术指征(伤后首次头颅CT检查)。③合并有其它部位损伤的严重多发伤(除外其他部位损伤直接危及生命)。④年龄<16周岁或孕妇。⑤入院前已有严重的慢阻肺、冠心病、肝病、肾病等；急慢性心力衰竭、糖尿病、血友病、恶性肿瘤、深静脉血栓、肺梗死等。⑥既往有颅内病变。⑦近3个月内有过抗凝治疗。本研究经医院伦理委员会批准，并获得患者或家属的知情同意。

1.2 急性闭合性颅脑损伤后进展性出血的判断标准 颅脑损伤后进展性出血损伤定义为：经过复查CT或者手术证实与伤后首次CT扫描相比所显示的已有脑挫裂伤或血肿的体积增大(≥20%)或新出现的出血性病灶。出血性病灶包括：脑挫裂伤、颅内血肿、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿等。

1.3 临床资料收集 记录患者的如下资料：①一般项目：年龄、性别、受伤部位、受伤机制。②GCS评分。③对光反射。④CT显示的损伤类型(脑挫裂伤、多发性脑内血肿、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿等)。⑤生理指标：心率(b/m)、呼吸频率(b/m)、平均动脉压(mmHg)、白细胞(WBC，×109/L)、血小板(×109/L)、血红蛋白(g/L)、C反应蛋白(CRP，mg/L)、凝血酶原时间(PT，sec)、活化部分凝血活酶时间(APTT，sec)、D-二聚体(D-dimer，mg/L)、血钠(mmol/L)、血糖(mmol/L)、血钙(mmol/L)。⑥ CT分级：A.Marshall CT分级：Marshall CT分级[7]分为五类：弥漫损伤I级(正常)，颅脑CT上未见任何异常；弥漫损伤II级：颅脑CT上见基底池及脑实质密度基本正常，中线结构偏移在0～5 mm以内，和/或混杂及高密度影体积不超过25 cm3，可能会有骨碎片或异物；弥漫损伤Ⅲ级(肿胀)：颅脑CT上见基底池受压，但中线结构偏移在0～5 mm以内，混杂及高密度影体积不超过25 cm3；弥漫损伤IV级(中线)：中线结构偏移在超过5 mm，混杂及高密度影体积不超过25 cm3；局灶损伤V级：无须外科手术处理的局灶性损伤。B.Fisher CT分级：Fisher CT分级[8]分为四类：1级：蛛网膜下腔未见血液；2级：纵裂、脑岛池等各扫描层有薄层血液，厚度<1 mm，或血液弥漫分布于蛛网膜下腔；3级：蛛网膜下腔局限血凝块，或垂直各层面血块厚度≧1 mm；4级：脑内或脑室内血块，无或有弥漫性蛛网膜下腔出血。

2 结果

2.1 两组患者的资料比较 纳入患者中男204例，女78例，平均年龄(47.11±15.26)岁；两组患者的年龄、损伤类型(单一/合并多种损伤)、GCS评分、对光反射、Marshall CT分级、平均动脉压、白细胞、血小板、APTT、PT、D二聚体、血糖等差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床资料及相关危险因素比较

2.2 多因素Logistic回归分析筛选独立危险因素并建立危险评分系统 多因素Logistic回归分析结果显示：年龄(≥56.5岁)、两种及两种以上颅脑损伤类型、对光反射(迟钝)、GCS评分(9～12分)、PT(≥11.25 s) 、D-dimer(≥10.51 mg /L)、APTT(≥27.4 s)、白细胞(≥14.76×109/L)等8个指标为进展性出血的独立危险因素。根据回归系数β，分别对危险因素赋予具体分值(除以 0．91，乘以5取整数) ：年龄≥56.5岁赋9分；PT≥11.25s赋13分；D-dimer≥10.51 mg /L赋7分；APTT≥27.4 s赋5分；白细胞≥14.76×109/L赋5分；对光反射迟钝赋10分；GCS评分9～12分赋8分；多种颅脑损伤病理学改变赋8分，以上8项指标其余结果赋0分，计算出各项相关危险因素具体得分(见表2)和8项指标总分值，根据最后总得分，采用ROC曲线结合聚类分析，建立急性闭合性颅脑损伤进展性出血预测系统(见表3)。将急性闭合性颅脑损伤患者分为四组：低危进展组(0～16分)、中危进展组(17～25分)、高危进展组(26～35分)和极高危进展组(≥36分)，四组患者进展性出血发生率分别为2.3%、17.1%、47.3%和90.9%，见表4。

表2 多因素Logistic回归分析危险因素并赋分

表3 急性闭合性颅脑损伤进展性出血预测系统Table 3 Progressive hemorrhage prediction system for acute closed craniocerebral injury

表4 预测系统建立数据中各组进展性出血发生率[n(×10-2)]

3 讨论

急性颅脑损伤是目前世界范围内导致青壮年死亡及残疾的主要原因，对人们的健康危害极大，其诊断和预测手段十分有限[9]。颅脑损伤按颅腔是否与外界相通分为开放性和闭合性，开放性损伤因颅腔与外界相通，即使患者伤情产生变化，颅内压力也能得到一定程度的释放，而闭合性损伤颅腔未与外界相通，颅内压力可急剧变化，尤其是损伤后颅内进展性出血，颅内压力骤然增高，往往容易被临床医师忽视，势必增加患者致死致残机率[10]。多项研究表明，急性闭合性颅脑损伤继发进展性出血患者预后较差[11]。然而，目前临床上采取的密切观察神志、瞳孔变化结合动态头颅CT影像学检查[12]的经验性治疗模式，不能对患者病情做出及时、准确的预测，常导致一部分需要急诊手术的患者手术时机把握不准确，造成伤者病情诊治延误而失去最佳的治疗时机。因此，对急性闭合性颅脑损伤进展性出血的危险因素进行统计、分析、量化，并制定预测系统具有十分重要的临床意义，有助于帮助临床医师及时正确地评估伤情；同时，也可以通过此系统早期预测患者预后情况[13]，方便与患者及其家属进行有效的沟通。

本研究发现，急性闭合性颅脑损伤发生进展性出血与未发生进展性出血的患者在年龄、损伤类型、GCS评分、对光反射、Marshall CT 分级、平均动脉压、白细胞、血小板、APTT、PT、D二聚体、血糖等方面差异有统计学意义。高龄已被证实是PHI发生的高危因素，老年患者生理性脑萎缩造成颅骨与脑组织间隙增大，随着年龄增加，微血管状况变差，全身血管弹性减退、脆性增加，顺应性减低，特别是心脑血管，在颅脑受到外伤时颅内血管容易发生破裂出血，尤其高灌注情况下更易发生[14]。此外，老年患者较非老年患者易出现颅脑创伤后凝血障碍[15]，从而更易发生PHI。平均动脉压提示脑动脉灌注压水平，正常的平均动脉压有利于维持脑组织的灌注，当其增高致调节上限时，可引起脑组织血流过度灌注，且动脉压越高，过度灌注越严重，而严重颅脑外伤病人早期往往伴有低血压，有可能导致脑组织灌注不足，故平均动脉压动脉压过高、过低、迅速变化都可能加重脑肿胀且对血脑屏障造成损害，从而使病情恶化[16-17]，故我们认为对该类患者的血压有效控制，维持脑组织正常灌注非常重要。GCS评分、瞳孔反应情况可以对颅脑损伤患者的意识状态进行较客观的评价[18-19]，是反应颅脑损伤程度的指标，与颅脑损伤后进展性出血损伤密切相关[20]。颅脑损伤患者交感神经兴奋、下丘脑-垂体受损等原因致血糖升高，而血糖增高可能会引起血液粘滞度升高，红细胞生存时间缩短，乳酸大量堆积导致酸中毒、细胞内水肿，损害血脑屏障，加重脑组织微循环障碍，促进颅脑损伤后进展性出血的发生[21]。本研究发现：颅脑损伤后进展性出血患者中合并多种损伤类型的比例明显高于非颅脑损伤后进展性出血患者，可能与多种损伤类型造成的挫裂伤面积相对较大、损伤程度更严重有关[22]。严重的颅脑外伤可能引起颅骨骨折，这与硬膜外血肿密切相关，颅骨板障碍出血往往难以自止，可能造成硬膜外血肿进行性增加，病人病情迅速恶化，有研究发现颅脑外伤出血性损伤患者的出血灶早期稳定性差，伤后24 h内更容易发生进展性出血损伤，故我们认为对该类患者结合临床表现即时复查颅脑CT尤为重要。颅脑损伤后进展性出血性损伤的发生可能与血管调节功能失调、全身缺氧及机体的保护性机制等多种原因有关[23-25]。颅脑外伤致脑内较多微血管损伤，出现缺血性或出血性改变，微血管痉挛或断裂致脑组织受损区微循环障碍，内皮细胞损伤、肿胀，脑组织严重缺氧损伤加重，颅内血管受损伤后破裂出血积于脑组织内或蛛网膜下腔，血液的降解产物及各种炎性递质影响血管收缩导致血管扩张，造成出血加剧[26]，血肿增大，此外，颅内尤其是蛛网膜下腔积血还诱发脑血管痉挛、闭塞、缺血、坏死，致脑组织继发性损害进一步加重。创伤介导的凝血功能障碍是进展性脑挫裂伤的危险因素，本研究结果显示的两组间D-二聚体、PT、APTT、血小板差异有统计学意义，但尚不明确引起凝血功能障碍的机制[27-28]，可能与挫裂伤脑组织释放组织因子激活内源性及外源性凝血途径相关。颅脑组织富含组织因子，一量发生损伤，脑组织及血管内皮细胞受损，血脑屏障也被破坏，释放大量组织因子入血，激活凝血因子Ⅷ，激发外源性凝血系统，加之凝血的内外源途径存在交叉作用，故内源性凝血途径同时被激活，机体就出现高凝状态，局部或全身血栓形成，继发纤维蛋白溶解亢进。血小板在血栓形成、凝血、止血过程中也起着重要作用，急性颅脑损伤患者遭受创伤打击、神经系统调节紊乱等多种因素影响，血小板消耗、破坏增多，导致凝血功能异常[29]；本研究还发现：进展组患者外周血白细胞计数明显高于非进展组，其机制可能为：颅脑损伤后脑组织缺血、缺氧、交感神经兴奋等相互作用致神经系统调节紊乱，儿茶酚胺、类固醇激素含量升高，促进骨髓池的白细胞大量释放，减缓白细胞向血管外转移，引起白细胞反应性增多[30]。

本研究初步建立了急性闭合性颅脑损伤进展性出血预测系统，通过此系统，在急性闭合性颅脑损伤患者入院时就能够了解相关危险因素的情况，可以早期、简单、快速地预测脑外伤后进展性出血的发生，并将其划分危险程度，有助于临床对不同危险程度的患者给予不同的处置，如密切观察、积极治疗，积极复查CT、早期及时手术干预等，这将有利于减少医疗资源的浪费，准确、迅速的把握手术时机，控制颅内高压，提高脑灌注，可有效改善患者预后。另外，该预测系统有助于医师及时调整治疗方案，采取合理的抢救及治疗措施，从而降低并发症的发生，提高患者生存质量，减少医疗费用和无法估计的后续护理费用，减轻家庭、社会负担。需注意的是，尽管急性闭合性颅脑损伤进展性出血预测系统可以辅助临床医生预测颅脑损伤后进展性出血的发生，但不能仅仅只依靠此预测系统来救治病人，临床医生应根据患者具体情况，在预测系统基础上结合自己的经验作出准确的判断，通过积极的治疗干预改善颅脑损伤患者的预后。

4 小结与展望

本研究结果提示，年龄、两种及两种以上颅脑损伤类型、对光反射、GCS评分、PT、D-dimer、APTT、白细胞等8个指标为颅脑损伤后进展性出血的独立危险因素，现已初步建立了急性闭合性颅脑损伤进展性出血预测系统，为相关数据库的建成打下了坚实的基础，该系统可进一步作计算机智能化处理，将使临床运用更加简便、灵活，从而更好地服务于临床医疗、科研及教学工作。但本研究病例数量有限，可能产生偏倚，因此还需更大规模、多中心、前瞻性研究对其进一步调校以增加其预测的精确性。