高毒力肺炎克雷伯菌致糖尿病患者肝脓肿侵袭综合征及全身播散感染1例

倪丽君，王东江，郭 建，吕 莉，胡 靓，周爱萍

肺炎克雷伯菌是医院获得性感染和社区获得性感染的常见条件致病菌。高毒力肺炎克雷伯菌（HvKP）是肺炎克雷伯菌的高毒力变种，可引起既往体健和年轻患者严重的社区获得性感染，如肝脓肿、肺炎、脑膜炎和眼内炎及坏死性筋膜炎等[1-2]。由HvKP感染引起的肝脓肿具有极强的播散能力，可引起严重的侵袭、转移性感染，临床称为肝脓肿侵袭综合征[3-4]。HvKP感染好发于糖尿病及免疫缺陷人群，因常并发可危及生命的严重感染，近年来引起广泛关注[5]。本文报道1例HvKP引起的全身侵袭性感染病例。该患者有糖尿病病史，入院前有肛周脓肿史，入院时表现为感染性休克、脓毒血症、肺部感染及左上肢急性骨筋膜室综合征。本文对该病例资料及HvKP菌株的分子和毒力特征进行分析，旨在提高医务人员对HvKP及其致病特点的认识，改善临床诊疗效果。

1 病例资料

患者男，38岁。因“1 d前无明显诱因出现上腹部剧烈疼痛”就诊。既往有糖尿病、扩张型心肌病病史，入院前1个月患肛周脓肿。入院查体：腹软，右上腹可触及包块，质硬，活动性不佳。全腹压痛、反跳痛不明显。左上肢可见脓疱。相关检查：WBC 32.25 ×109/L，中性粒细胞占比 0.907，CRP 205.88 mg/L，血清淀粉样蛋白（SAA） 264.13 mg/L；纤维蛋白原降解产物24.1 mg/L，D-二聚体7.70 mg/L；葡萄糖38.3 mmol/L，肌酐164 μmol/L，尿素16.1 mmol/L，尿酸804 μmol/L，肌 红 蛋 白447.0 μg/L，白 细 胞 介 素（IL）-6＞ 5 000.0 ng/L，肌酸激酶同工酶1.07 μg/L，B型钠尿肽前体2 111 ng/L，降钙素原（PCT）47.5 μg/L。尿液分析：尿葡萄糖4+，尿酮体2+，尿蛋白1+；糖化血红蛋白16.1%。

CT检查显示：肝周气体密度影，肝内胆管积气扩张，盆腔少量积液。患者血象高、感染指标高、肾功能不全、血糖控制差、存在酮症、有感染诱发弥散性血管内凝血（DIC）可能。根据检查结果拟诊断为①急性弥漫性腹膜炎；②酮症酸中毒，脓毒症，感染性休克；③糖尿病。患者入院后，完善术前检查，急诊行剖腹探查术，行肝脓肿开窗引流+粘连松解术+腹腔冲洗术。左上肢皮肤脓疱，皮肤张力高，有捻发感，切开前臂，见大量坏死组织及脓液渗出，诊断为左前臂气性坏疽，急性骨筋膜室综合征。术后经验性给予美罗培南（1 g，每8小时 1次）和盐酸万古霉素（1 g ，每12小时 1次）抗感染治疗，并给予支持治疗。患者入院后进行血培养、痰细菌培养、术中腹腔引流脓液及肝脓肿引流脓液细菌培养以及左上肢分泌物细菌培养，结果均为肺炎克雷伯菌。根据培养结果并考虑患者有左前臂气性坏疽、急性骨筋膜室综合征，停用万古霉素，加用甲硝唑及青霉素抗感染。患者全身感染情况严重，结合药敏试验结果调整用药，改为美罗培南（2 g，每8小时 1次）、甲硝唑 （0.5 g，每12小时 1次）、青霉素（640万U，每8小时 1次）抗感染治疗。后经多次左上肢脓液培养，结果均为肺炎克雷伯菌，故停用青霉素，调整用药方案为美罗培南+甲硝唑。经积极治疗，患者仍有反复发热，复查炎性指标仍偏高，左前臂创口清创、抗感染治疗后仍有渗液，伴坏疽，未见明显好转，遂于入院36 d后行左上肢截肢手术，术后患者全身感染症状得到控制，WBC、中性粒细胞、CRP、SAA、IL-6、PCT等炎性指标好转。患者治疗48 d 后病情平稳，复查肝肾功能未见明显异常，血常规及凝血功能正常，生命体征平稳，复查血培养、左上肢伤口分泌物细菌培养阴性，遂予出院。

2 菌株表型及分子特征

来自血液、痰液及脓液的分离株通过安图质谱仪鉴定均为肺炎克雷伯菌。VITEK-2 全自动微生物鉴定和药敏系统（法国生物梅里埃）测定抗菌药物最低抑菌浓度（MIC）显示，3株分离菌株药敏试验结果完全相同，对临床常用抗生素均敏感。采用拉丝试验确定3株菌株为高黏液表型。通过多重PCR方法检测K1、K2、K5、K20、K54和 K57荚膜抗原基因[6]，通过PCR方法检测毒力基因，根据Pasteur Institute MLST 网站提供的引物序列和条件对该菌进行MLST分型。结果3株均为K1型，其毒力基因一致，检测的8个毒力基因（rmpA、wcaG、aerobactin、kfu、allS、mrkD、magA、fimH）均为阳性，MLST均为ST23型，提示为同一来源。见图1。

3 讨论

HvKP常在健康人群中引起社区获得性感染，有糖尿病和消化系统疾病的患者更易感染[7]，且常伴随多部位侵袭性感染，较经典肺炎克雷伯菌（cKP）毒性更高[8-9]。HvKP感染主要分布于亚洲，我国肝脓肿患者中HvKP检出率达80%以上，而美国、英国等地区的检出率不超过10%[4,10-11]。

与cKP菌株相比，HvKP菌株在各种感染模式中表现出更强的毒力。HvKP菌株中，与高毒力相关的因子主要包括荚膜多糖、菌毛、毒力质粒、铁载体等。荚膜多糖是HvKP最重要的毒力因子，其在细菌周围形成保护屏障。根据K抗原血清学检测，荚膜多糖目前已知有78种类型[12]，其中K1血清型与ST23密切相关，在亚洲占主导地位。本研究病例的3株病原菌株均为K1血清型和ST23型。铁摄取系统是细菌重要的毒力分子，kfuBC编码的铁摄取系统是肺炎克雷伯菌重要的毒力因子。肺炎克雷伯菌的4种铁载体以aerobactin最常见，可使肺炎克雷伯菌毒力增加100倍。本研究病例病原菌的8种毒力基因（rmpA、magA、wcaG、aero、kfu、allS、fimH、mrkD）均为阳性。

肺炎克雷伯菌作为正常菌群主要分布于人肠道及鼻腔。有研究表明，HvKP可能来自肠道。定植于肠道的HvKP藏匿于巨噬细胞并持续增殖，通过侵犯肠道黏膜进入门静脉，继而到达肝脏引起感染。健康成人粪便中K1、K2型肺炎克雷伯菌携带率达23. 0%，粪便携带的K1型肺炎克雷伯菌与肝脓肿中分离的肺炎克雷伯菌在序列分型上密切相关，且毒力一致[13]。血流来源是目前比较被认可的另一感染途径。由于HvKP具有抗中性粒细胞吞噬的能力，可随血液循环流向身体各组织和器官，进而导致感染[14]。此外，即使HvKP被中性粒细胞吞噬后仍能抵抗胞内杀菌作用，吞噬了HvKP的中性粒细胞可随血流到达肝脏，导致肝脓肿形成[15]。本研究病例在入院前1个月有肛周脓肿病史，随后引发HvKP肝脓肿，并发血流感染及肺部感染。实验结果显示，来自脓液、血液及痰液的肺炎克雷伯菌均为K1血清型和ST23型，提示为同一来源，因此我们推测可能均来自于入院前的肛周脓肿。

HvKP感染引起的肝脓肿侵袭综合征，常表现为急性起病、进展迅速、病情重、预后差，死亡率为4%～11%。早期诊断、关注器官播散、及时规范治疗，是预防不良预后发生的关键。其首要治疗策略是尽早进行肝脓肿穿刺引流及外科手术治疗，此外还需积极抗感染治疗及治疗肝外播散灶。HvKP对第三代头孢菌素、喹诺酮类抗菌药物及碳青霉烯类抗生素均有较高敏感性。《热病》及美国感染病学会复杂性腹腔内感染诊治指南建 议[15-16]，轻、中症患者可首选头孢曲松，重症患者则直接选用碳青霉烯类药物治疗。静脉应用抗菌药物治疗至体温正常或血常规WBC恢复正常后，可改为口服抗菌药物的序贯治疗。

本研究病例入院时病情危重，急诊行肝脓肿开窗引流及腹腔冲洗术，术后给予可覆盖革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌的抗菌药物（美罗培南和万古霉素）行经验性抗感染治疗。术后2 d，血培养、痰细菌培养、术中腹腔引流脓液及肝脓肿引流脓液细菌培养、左上肢分泌物细菌培养结果均为肺炎克雷伯菌。根据病原培养及药敏试验结果，停用针对革兰阳性球菌的万古霉素。考虑其左上肢气性坏疽、急性骨筋膜室综合征情况，怀疑产气荚膜梭菌感染且不排除厌氧菌感染，故加用针对厌氧菌的甲硝唑及针对气性坏疽的青霉素。由于患者全身感染情况严重，美罗培南调整为2 g每8小时 1次，同时予对症支持治疗。随后左上肢脓液经多次培养结果均为肺炎克雷伯菌，遂停用青霉素，采用美罗培南联合甲硝唑治疗。经积极治疗后，患者仍反复发热，复查炎性指标仍偏高，左前臂创口予清创、抗感染治疗后仍有渗液，伴坏疽。因患者病情未见明显好转，于入院36 d后行左上肢截肢手术。术后患者血常规及炎性指标均较前好转，腹部CT检查提示肝脓肿较前吸收，胸部CT检查示两肺病灶较前好转，提示抗感染治疗有效，痰液及脓液复查培养均阴性，予出院。

本研究病例为糖尿病患者，根据其病例资料及病情进展过程推测，定植于肠道的HvKP首先引发肛周脓肿，随后病原菌入血引发肝脓肿、肺脓肿、左上肢急性骨筋膜室综合征，并迅速发展为脓毒症，病情危重。在该患者诊疗过程中，肝脓肿侵袭综合征诊断及时，并选用美罗培南抗感染治疗及在第一时间行肝脓肿穿刺引流，治疗规范。在左上肢急性骨筋膜室综合征治疗中，由于不能排除厌氧菌混合感染，且对抗厌氧菌感染常用抗生素了解不全面，故采用了美罗培南联合甲硝唑的治疗方案。目前临床治疗厌氧菌感染通常经验性使用广谱抗菌药物，主要包括β内酰胺类、β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂、甲硝唑、氯霉素、克林霉素、大环内酯类、四环素和喹诺酮类等。美罗培南为β内酰胺类抗生素，体外试验及临床应用均表明其对包括厌氧菌在内的许多微生物具有较好抗菌活性。单独使用美罗培南进行治疗厌氧菌感染成功的报道也屡见不鲜，因此本病例可单独使用美罗培南抗感染治疗而无需联用甲硝唑。目前，大多数HvKP对常用抗生素敏感性较高。但随着抗菌药物大量使用，耐药HvKP已出现，尤其是耐碳青霉烯类抗生素HvKP（CRHvKP）的出现给临床治疗带来巨大挑战。因此，在及时规范治疗HvKP肝脓肿侵袭综合征的同时，要加强CR-HvKP检测及医院感染防控措施，防止CR-HvKP感染流行。