血清铁蛋白、25-羟基维生素D、超敏C反应蛋白在妊娠早期检测对妊娠期糖尿病的预测价值

金莲华 马梓汶 沈双鱼 张宝仁 毛美丽

1.上海市浦东新区妇幼保健院检验科，上海 201206；2.上海市浦东新区妇幼保健院妇产科，上海 201206

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指正常育龄妇女在妊娠期间首次发生或被检出的糖尿病。 近年来GDM 的发病率在我国呈现出逐年上升的趋势[1]。 GDM 是目前公认的与胎儿发育过度、生长迟缓、早产、流产、新生儿窘迫症等多种不良妊娠结局存在着密切关联的疾病，严重者可威胁到孕妇及胎儿的生命[2-3]。现有研究认为育龄妇女在妊娠前过量摄入铁元素可增加胰岛素抵抗出现的风险， 进而增高GDM 的罹患风险[4]；此外，维生素D 也参与了β 细胞内、外钙池之间平衡的调节，由此影响了β 细胞的分泌[5]，也可以增加胰岛素抵抗出现的风险。 另外，超敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）与孕妇的血糖水平、胰岛素抵抗发生有关呈正相关，随着GDM 患者血糖水平的升高，hs-CRP 水平也不断增加[6]。 本研究旨在通过妊娠期妇女在孕早期的实验室检测血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、25-羟基维生素D[25-hydroxy-vitamin D，25-（OH）D]、hs-CRP结果的对比，探索其在GDM 发生之前的预示价值，以利于优生优育工作的开展。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2020年1月至12月在浦东新区妇幼保健院（以下简称“本院”）产科门诊登记初诊的孕妇573 例为研究对象，所有孕妇均于妊娠早期（孕12～16 周）检测空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）正常，再于孕24～28 周时通过口服75 g 葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），参照《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》的标准[7]，诊断为GDM 的产妇分为观察组（273 例），非GDM 产妇为对照组（300 例）。观察组中，年龄（26.87±3.13）岁，身高（160.40±4.98）cm；对照组中，年龄（26.51±3.17）岁，身高（160.74±5.11）cm。两组产妇的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。而观察组的BMI（23.17±2.50）kg/m2高于对照组BMI（22.66±2.30）kg/m2，差异有统计学意义（P＜0.05）。实验室检测两组12～16 周的SF、25-（OH）D、hs-CRP。 本研究所有研究环节均经上海市浦东新区妇幼保健院医学伦理委员会审核并批准。

1.2 纳入及排除标准

诊断标准：空腹血糖≥5.1 mmol/L、服糖后1 h 血糖（1-h postprandial blood glucose，1 h PBG）≥10.0 mmol/L、服糖后2 h 血糖（2 h PBG）≥8.5 mmol/L，符合三者中任何一项即诊断为GDM。

纳入标准：①所有初次产检至分娩均在本院完成的自然怀孕的妊娠妇女；②单胎妊娠者。

排除标准：①妊娠期内口服过维生素D；②妊娠前或妊娠期内口服铁剂药物的； ③妊娠期高血压、甲状腺疾病；④慢性全身性疾病史；⑤B 超诊断为多胎妊娠。

1.3 方法

1.3.1 仪器与试剂 各项目的检测试剂、方法与仪器见表1。 所有操作均严格按照试剂与仪器说明书执行，FPG 检测按照上海市临床检验中心的室内质控评价，结果合格。

表1 仪器与试剂

1.3.2 样本采集 在妊娠12～16 周时采集患者空腹静脉血5 ml，2 h 内3000 r/min， 离心半径18 cm， 离心10 min，分离血清。 检测空腹血糖水平，弃去FPG≥5.10 mmol/L 的样本，登记其余患者信息，并将其检测后剩余的血清标本保存于-20℃的医用冰箱内。 前期登记的患者24～28 周孕检时通过OGTT 试验检查，将诊断为GDM 患者的12～16 周血清样本取出，并从非GDM 患者12～16 周的血清样本中随机抽取300 份，同时检测SF、25-（OH）D、hs-CRP。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；差异有统计学意义的变量，纳入多因素logistic 回归分析影响因素，绘制ROC 曲线，计算AUC，明确最佳诊断阈值及诊断效能，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组妊娠早期FPG、SF、25-（OH）D、hs-CRP 水平的比较

两组的FPG 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组的SF、hs-CRP 均高于对照组，25-（OH）D 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组12～16 周FPG、SF、25-（OH）D、hs-CRP 水平的比较（±s）

表2 两组12～16 周FPG、SF、25-（OH）D、hs-CRP 水平的比较（±s）

注 FPG：空腹血糖；SF：血清铁蛋白；25-（OH）D：25-羟基维生素D；hs-CRP：超敏C 反应蛋白

hs-CRP（mg/L）P 值0.556＜0.001＜0.001 4.06±0.47 3.60±0.42 8.874＜0.001

2.2 发生GDM 的影响因素分析

有研究认为年龄也是发生GDM 的危险因素，故将年龄纳入多因素分析中[8]。 结果显示，BMI、SF、hs-CRP 为GDM 发生的危险因素，25-（OH）D 为保护因素（P＜0.05）（表3）。

表3 各因素的logistic 回归分析

2.3 SF、25-（OH）D、hs-CRP 在妊娠早期对发生GDM 的诊断效能

SF、25-（OH）D、hs-CRP 的AUC 分别为0.730、0.716、0.788， 灵敏度分别为66.3%、71.4%、72.5%，特异度分别为69.0%、64.0%、77.3%，三者联合诊断的曲线下面积为0.818，灵敏度为71.1%，特异度为79.7%（表4，图1，封三）。

图1 SF、25-（OH）D、hs-CRP 检测指标的ROC 曲线

表4 SF、25-（OH）D、hs-CRP 检测指标的ROC 曲线参数

3 讨论

GDM 是妇女的一种特殊状态， 其发生是由于妊娠期妇女体内胰岛素分泌量相对不足[9]、胰岛β 细胞缺陷[10]以及妊娠本身的炎症属性所引发的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）所致。 由于我国的人口政策调整、晚婚晚育的普遍性、育龄妇女的生育年龄推迟、生活水平不断上升导致的BMI 指数升高等因素都对GDM 的发病产生了一定的影响。 本研究通过对初次建卡登记的妊娠期妇女空腹血糖水平筛查结果为正常（FPG＜5.10 mmol/L）而随着妊娠的进展罹患GDM的孕妇进行回顾性研究，发现在妊娠早期（12～16 周）两组患者虽然FPG 均正常，但是她们的SF、25-（OH）D、hs-CRP 水平之间存在着统计学差异。

现有的动物模型研究表明，25-（OH）D 具有改善胰腺外分泌功能和胰岛素敏感性[11]，血清钙离子水平与IR 的发生密切相关[12]，血清钙离子水平与IR 的程度呈负相关[13]。 这种情况发生一方面可能是由于高浓度的血清钙离子引起了渗透性利尿作用，将剩余的葡萄糖随尿液排出体外；另一方面可能是较低的血清钙离子浓度可以刺激甲状旁腺激素分泌量的增加，进而升高细胞内钙离子浓度，可以竞争性地抑制胰岛素靶细胞的总磷酸丝氨酸磷酸化酶活化，最终降低胰岛素抵抗发生的概率，所以孕妇在妊娠中期摄入适量的25-（OH）D 有利于减轻或预防GDM 的发生[14]。 本研究结果显示，妊娠早期观察组患者的25-（OH）D 水平低于对照组（P＜0.05），提示妊娠早期的血清维生素D水平与GDM 的发生有显著的负相关[15]。 维生素D 可通过对脂肪细胞膜钙离子流动的调节干扰脂肪因子，进而提高胰岛素的敏感性，所以较高水平的维生素D可以有效地降低GDM 的发生。

在妊娠早、 中期孕妇体内铁储备丰富的患者，在妊娠后期罹患GDM 的风险更大[16]，本研究中，观察组的SF 高于对照组 （P＜0.05）。 SF 是目前检测人体内铁储存最主要的指标， 妊娠期SF 水平过高一方面可以促进胰岛细胞表面的TRF 合成， 使母体的GDM 症状更加严重；另一方面，过剩的SF 可通过胎盘进入胎儿体内，直接影响胎儿的生长和发育[17]。 现有研究报道认为妊娠中期患者的SF 水平与罹患GDM 的发病率呈正相关，GDM 患者SF 水平显著高于普通孕妇[18]，由于本研究选取的对象为12～16 周初次产检FPG 均为正常的妊娠期妇女， 故在妊娠中期SF 的OR 值为1.060， 说明GDM 患者即使在妊娠早期FPG 水平正常， 但SF 水平已经高于后期未罹患GDM 的正常孕妇了。

有研究表明，妊娠是一种特殊的炎症状态，可提升孕妇体内的hs-CRP 水平[19-20]，在妊娠初期（第4周）hs-CRP 就开始升高[18]，而hs-CRP 水平的升高会损伤动脉管壁，由于管壁上的内皮细胞通透性增加，进一步加重IR 的程度， 加剧孕妇体内原有的胰岛素不足的失代偿发生，从而诱发GDM 的发生[21]。 GDM 患者随着妊娠的进展，IR 不断加剧， 血糖水平不断升高，hs-CRP 也不断增高[6]。 本研究结果显示，在妊娠12～16 周初次产检的孕妇血清中，后期罹患GDM 的患者hs-CRP 已经明显高于正常对照组的患者了。

本研究结果中，SF、hs-CRP 为危险因素，25-（OH）D 为保护因素，年龄与FPG 不是危险因素，表明在妊娠早期患者空腹血糖水平尚无法判断最终是否发生GDM 时，后期发生GDM 患者的SF、25-（OH）D、hs-CRP 与正常妊娠者之间已经存在显著性差异了。这三项在妊娠12～16 周联合检测的特异性大于任意一项单独检测的特异性， 对后期GDM 的发生具有较高的预示价值。

孕妇在妊娠的12～16 周建卡初诊，此时虽然FPG筛查大多为正常值，但是SF、25-（OH）D、hs-CRP 联合检测对于后期GDM 的发生有一定的预示价值，对做好GDM 患者早预防、早发现以及控糖达标、改善妊娠结局具有一定的积极意义。