微生态制剂联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的疗效

杜 建 芳

(洛阳市中医药学校附属医院内科 洛阳 471400)

乙肝肝硬化是指由传染性疾病慢性乙型肝炎长期作用引起的弥漫性肝损害，随病情进展，肝脏解剖结构及生理功能发生改变，最终肝脏变形、纤维化，引发一系列并发症，影响患者的生命安全[1]。目前，临床对乙型肝炎肝硬化多以护肝、抗病毒等治疗为主[2]。其中，恩替卡韦是一种抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)鸟嘌呤核苷类药物，是临床用作长期抗病毒的常用药物，对于HBV复制抑制效果良好[3]。近年来，有研究认为，肝肠微生态紊乱、菌群失调、屏障免疫功能受损是加剧肝硬化病情的重要因素[4]。鉴于此，本研究将微生态制剂-双歧杆菌乳杆菌三联活菌片与常规治疗药物恩替卡韦联合使用，以进一步验证微生态调节在乙肝肝硬化治疗中的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2020年12月我科收治的92例患者纳入研究。纳入标准：(1)诊疗结果符合《肝硬化诊治指南》，且病因为慢性乙型肝炎[5-6]；(2)大便常规培养后诊断存在菌群失调；(3)年龄<65岁。排除标准：(1)其他原因导致的肝硬化；(2)肝癌、或合并严重的肝硬化并发症；(3)研究涉及药物不耐受或过敏；(4)存在沟通障碍；(5)依从性差；(6)2周内使用抗生素、免疫调节剂；(7)其他严重内外科疾病；(8)肿瘤、妊娠期或哺乳期女性。本研究符合《赫尔辛基宣言》，所有患者及家属均自愿参与研究并签署知情协议。将符合上述标准的92例乙肝肝硬化患者根据数字随机法分为观察组和对照组各46例。其中，观察组男26例，女20例；年龄36～53岁，平均年龄(45.76±4.36)岁；乙肝病史2～6年，平均乙肝病史(4.25±0.86)年。对照组男25例，女21例；年龄38～54岁，平均年龄(46.15±4.42)岁；乙肝病史2～7年，平均乙肝病史(4.31±0.89)年。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

两组患者均予补液、营养支持等常规支持治疗及恩替卡韦分散片(正大天晴药业，国药准字H20100019)口服，0.5mg/次，1次/d，持续治疗6个月。观察组同时口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(内蒙古双奇药业，国药准字S19980004)，4片/次，3次/d，持续治疗6个月。

1.3 观察指标

治疗前及治疗后6个月比较两组患者的乙肝病毒及腹部彩超检查结果、肝功能指标、肝纤维化指标、肠道菌群变化。(1)治疗前后采用彩色多普勒彩色超声诊断仪检测患者脾脏厚度、门静脉内径；(2)治疗前后清晨空腹采血，荧光定量检测法测定HBV-DNA，如结果为阴性则记为转阴，计算两组患者的HBV-DNA转阴率(HBV-DNA转阴率=转阴例数/该组总例数×100%)；(3)采用全自动化分析仪检测肝功能指标水平，包括天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)；(4)采用放射免疫法测量肝纤维化指标水平，包括透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、III型前胶原(PC-III)；(5)治疗前后对患者进行大便标本检测，观察患者各肠道菌群数量，包括双歧杆菌(BL)、乳酸杆菌(Lc)、肠杆菌(EMB)、肠球菌(Ec)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 肝病毒及腹部彩超检查结果比较

治疗前两组患者的脾脏厚度、门静脉直径比较差异无意义(P>0.05)；治疗后观察组脾脏厚度、门静脉直径小于对照组，HBV-DNA转阴率高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 肝病毒及腹部彩超结果比较

2.2 肝功能指标比较

治疗前两组患者的各肝功能指标比较差异无意义(P>0.05)；治疗后观察组AST、ALT、TBIL水平均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 肝功能指标比较

2.3 肝纤维化指标比较

治疗前两组患者的HA、LN、PC-III水平比较差异无意义(P>0.05)；治疗后观察组患者的上述指标水平均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 肝纤维化指标比较

2.4 肠道菌群变化比较

治疗前两组患者的BL、Lc、EMB、Ec数量无明显差异(P>0.05)；治疗后观察组的BL、Lc数量均高于对照组，EMB、Ec数量均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 肠道菌群变化比较

3 讨论

乙肝肝硬化是严峻的全球性卫生问题之一，在组织学上可表现为HBV持续感染后引起肝细胞坏死、肝细胞结节性形成、结缔组织增生、纤维化，最终导致门脉高压、腹腔积液等症状出现[7]。因此，抑制HBV复制、有效清除病毒是阻止乙肝肝硬化病情发展的关键，但由于医疗技术及药物的限制，乙肝肝硬化的总体治疗效果并不理想[8]。随着微生态学的研究深入及肠-肝轴概念的建立，肝组织纤维化进程与肠道微生态、肠道菌群的关系引起广泛关注[9]。据研究，人体肠道系统中存在千余种菌群，这些微生物在机体中发挥着吸收、代谢、免疫等多种多种生理功能，菌群平衡对于人体健康维持具有重要作用[10]。当机体肝功能受到损害时，胆汁分泌水平受此影响发生改变，使肠段血供较前减少，引起肠道黏膜发生炎性反应、淤血、水肿，内毒素清除能力下降，肠道菌群与微生态逐渐失衡，人体物理免疫屏障被破坏[11]。

恩替卡韦进入人体后可转化为三磷酸苷类物质，抑制HBV-DNA起始、反转录、合成三个阶段的相关酶活性，影响HBV核酸形成，阻碍HBV复制过程，从而减缓乙肝肝硬化进程[12]。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片常用于肠道菌群调节，富含双歧杆菌、乳杆菌等益生菌成分，能通过补充肠道正常菌种，抑制EMB、Ec等致病菌过度繁殖，以重建肠道微生态系统，纠正菌群失衡[13]。结果显示，治疗后，观察组患者的脾脏厚度、门静脉直径，肝功能指标AST、ALT、TBIL水平，肝纤维化指标HA、LN、PC-III水平，致病菌EMB、Ec数量均小于对照组，HBV-DNA转阴率与益生菌BL、Lc数量均高于对照组。说明经过治疗后，观察组患者的肝功能、肝纤维化缓解情况优于对照组，且疗效更佳，二者联合使用治疗乙肝肝硬化效果显著。其原因可能是在于联合微生态制剂使用可以通过纠正患者体内的微生物菌种，调节肠道微生态，抑制炎症反应，保护肠道物理屏障、修复肠道生物屏障，使患者的肠道处于健康、平衡状态，促进肝硬化患者有效清除积聚内毒素，减少毒素透过肠道屏障进入肝肠循环损害肝功能可能，提高患者免疫力，激发机体抗病毒能力[14]。因此，微生态制剂辅助恩替卡韦使用可以通过调节肠道菌群，增加患者免疫力，以清除内毒素，减少肝肠损害，激发患者免疫力，从而帮助患者有效清除病毒、抑制病毒复制，达到事半功倍效果[15]。

综上所述，微生态制剂辅助恩替卡韦使用疗效确切，能有效调节患者紊乱菌群，改善肠道内环境，保护肝功能，缓解肝脏纤维化进程，提高HBV-DNA转阴率，微生态调节对乙肝肝硬化患者治疗具有重要参考价值。