染色体易位携带者17例的产前诊断及妊娠结果分析

易凤梅， 冯宗辉， 姜淑敏， 谌 燕， 李 敏， 瞿 娟， 向双芝

在染色体结构重排中，染色体易位较为常见。对于染色体易位携带者，染色体无缺失/重复，断裂重接没有影响基因功能，其临床表型正常，但生殖细胞在减数分裂过程中会形成3种类型的配子[1]：染色体结构正常配子、与携带者有相同染色体结构的异常配子及染色体遗传物质数量异常的配子。若遗传物质数量异常的配子与正常配子结合形成胚胎，会导致早期流产、胎停、胎儿畸形和染色体病胎儿等，使不良妊娠结局风险增加。因此，对于染色体易位携带者夫妇，在妊娠时应通过产前诊断及早发现遗传缺陷儿和各种先天性畸形，必要时及时终止妊娠，以减少出生缺陷情况的发生[2]。本研究总结了我院收治的17例染色体易位携带患者及其配偶的临床资料，为提高临床医师对本病的认识提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2018年1月至2021年12月怀化市妇幼保健院产前诊断中心经产前检查诊断为染色体易位携带的17例患者的临床资料。其中母源性14例，父源性3例；胎儿胎龄为17～29(20.63±3.82)周。对17例患者均详细询问孕产史、家族史及接触史；胎儿均行染色体核型及染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis，CMA)。本研究获怀化市医学伦理委员会批准，所有研究对象知情同意参与。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)经外周血染色体核型检测，胎儿父母之一为染色体易位携带者；(2)染色体易位携带者表型正常。排除标准：病例资料不完善者。

1.3产前诊断方法 通过羊膜腔穿刺获取羊水标本30 ml，经受检者同意对亲本核型进行验证，采集夫妻双方外周血各2 ml。(1)羊水核型检测：取羊水20 ml，经培养、收获、制片和G显带后应用LEICA GSL120自动扫描仪(美国徕卡公司)进行扫描，用Cytovision核型分析软件对核型分裂相进行分析。每个标本分析5个核型，计数20个分裂相，若有嵌合体则需加数到60个分裂相。检查结果参考国际人类细胞遗传学术语命名系统(Internation System of Chromosomal Nomenclature，ISCN)[3-4]进行判定。(2)外周血核型检测：取外周血2 ml，经培养、收获、制片和G显带后进行核型分析。扫描仪及分析软件同上述羊水核型检测方法。检查结果参考ISCN进行判定。(3)羊水细胞CMA检测：取羊水10 ml，应用全基因组Affvmetrix Cvtoscan 750K Arrav芯片进行检测，操作流程按照Affvmetrix公司提供的标准流程进行。检测胎儿基因组中有临床意义的拷贝数变异。

2 结果

17例染色体易位携带者中母源性14例，父源性3例。14例有胎停或胎儿结构异常史；1例为首次妊娠，胎儿结构异常；2例为首次妊娠[辅助生殖胚胎植入前遗传学检测(preimplantation genetic test,PGT)]，获正常儿。15例涉及2条非同源染色体；2例涉及3条以上复杂染色体重排(complex chromosome rearrangements，CCR)。产前诊断胎儿核型及CMA结果中不平衡易位7例，平衡易位9例，核型正常1例(经辅助生殖PGT)。妊娠结局：引产8例，分娩正常儿9例。见表1。

表1 17例染色体易位携带者产前诊断结果及妊娠结局

续表1

3 讨论

3.1染色体平衡易位是指两条染色体分别发生断裂，断裂片段相互交换位置后重接，无遗传物质增加或减少[1]，其表型多为正常，但在生殖细胞减数分裂的过程中，易位的染色体将会配对形成四射体[5]，在减数分裂后期，可进行邻位、对位和3∶1分离而形成18种配子[6]。其中仅1种配子是完全正常，1种为平衡易位的携带者，其余16种均为不平衡易位。因而大部分胚胎以(部分)单体或(部分)三体而致流产、胎停或畸形儿。本研究病例1～7及病例10～17为涉及2条染色体的易位携带。病例1～7产前诊断胎儿核型见不平衡易位衍生染色体，CMA检测见大片段重复及部分三体，为明确致病，行引产终止妊娠。而病例10～17胎儿染色体核型遗传自父母平衡易位，CMA未检测到致病拷贝数变异，分娩正常胎儿。上述病例中大多有不良孕产史，其中病例2有4次胎停、2次畸形儿引产史；病例3有3次胎停、1次死胎史，无健康儿出生。因此，对于有2次及以上不良孕产史的染色体易位携带者，建议尽早行辅助生殖PGT，减少反复流产对母体的伤害。

3.2CCR通常指涉及2条或2条以上染色体，至少含有3个断裂点的染色体结构畸变[7]。分类方法有多种[8]，最常见的分类方法是根据重排类型及复杂程度将CCR分为3种类型：(1)三方重排，涉及3条染色体3个断裂点的重排，多数家族遗传和母系传播，最为普遍；(2)双重双向易位，2组独立且简单的染色体易位并存；(3)特殊类型CCR，具有更加复杂的染色体结构重排，产生多条衍生染色体[9-10]。

3.3随着细胞及分子遗传学在生育问题中的应用，相关研究报道日益增多。国内代鹏等[11]分析了33例CCR携带者类型，并总结了累及不同染色体和断裂点的相关咨询及生育指导。有研究报道，大约70%的CCR携带者表型正常，20%～25%有先天性畸形和(或)智力低下，5%～10%在产前诊断时发现[12]。本研究中病例8和病例9为表型正常的涉及三方重排的CCR携带者，因胎停行外周血染色体核型检查而被发现。病例9染色体核型：46，XX，t(4；12)(q21.1；q24.31)t(4；16)(p12；q13)，胎停1次，第2次自然受孕，行产前诊断胎儿染色体核型为46，XN，t(4；16)(p12；q13)，胎儿单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)分析未检测到染色体微缺失微重复片段，胎儿4、16号染色体易位遗传自表型正常的母亲，为平衡易位，小孩现1岁，外观发育及智力均正常。以三方重排易位为例，理论上配子种类有64种，完全正常和平衡配子占1/32。本研究中病例9在第2次自然受孕即获一正常后代，表明人类卵子发生对CCR有一定处理能力[8]。据报道，精子荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)技术分析显示，完全正常或平衡的配子占15%甚至更高[13]；而双重相互易位携带者理论上获得正常配子和平衡配子的概率更低[14]。特殊CCR因涉及易位、插入和倒位等畸变，配子类型更为多样，对生育影响也为多样性。本研究中病例17染色体核型：46，XY，t(7；9)(q22；q21)inv(9)(p11q21)，其丈夫为7、9号染色体相互易位，9号染色体臂间倒位，为特殊CCR。前2次自然受孕胎停，后行辅助生殖，取卵3次，共获卵40枚，培养成囊胚4枚，行PGT检查，3枚囊胚为染色体部分单体或三体，仅1枚囊胚为整倍体符合移植。于孕17周产前诊断，胎儿核型为46，XN，羊水CMA未见异常，获得表型正常后代。在CCR中男性遗传少见，主要由于CCR携带者常伴精子形成障碍或停滞导致不育或低生育[15]。有研究显示，20例男性CCR携带者被证实有生育能力，但发生不良妊娠结局风险高[16]。对于CCR携带者在寻求辅助生殖技术时，可考虑PGT或供精人工授精方法生育正常后代。大多数家族性CCR通过女性携带者遗传[8]。本研究中病例8胎儿染色体核型：46，XN，t(2；12；7)(q31；q24.1；q32)，孕妇涉及2、12、7号三方染色体易位，胎儿染色体易位及基因组微缺失片段均遗传自其母亲，另孕妇本人智力偏低，两次妊娠胎儿发育异常，要考虑染色体易位造成重要基因截断引发严重疾病表型的发生[17]。多条染色体复杂易位，重要基因被打断的概率增加，不良妊娠结局风险增加。目前常规染色体G显带核型分析及染色体微阵列技术难以明确断裂点，可以通过FISH明确断裂位点[18]。现有报道配对二代测序、聚合酶链式反应 (polymerase chain reaction，PCR)断点分析技术及三代测序等技术均可有效检测染色体易位断裂区域，帮助获得正常后代[19-22]。

综上所述，染色体易位携带者的妊娠不良结局风险高，应行产前诊断排除不平衡易位。对于反复流产者可选择PGT或供精人工授精(男性染色体异位携带)获取正常后代，以减少出生缺陷发生。