肝细胞癌转化治疗的研究进展

覃建论， 覃 玮， 莫书天(综述)， 彭 涛(审校)

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发病率高达90%。研究显示，全球原发性肝癌在2018年有超过84万例新发病例和78万例死亡病例，分别处于恶性肿瘤的第7位和第2位[1]。2015年，我国原发性肝癌新发病例和死亡病例分别为37万例和32万例，对人民健康安全造成严重的威胁[2]。对于HCC患者，手术治疗仍是实现肿瘤根治和最佳预后的重要手段[3]。然而，肝癌发病隐匿，无典型临床特征，早期诊断困难，进展迅速，首次被诊断时大多为中晚期，手术切除率仅为20%～30%，患者5年生存率不足15%[4]。因此，获得手术治疗对延长患者生存时间具有重要意义。转化治疗是指将不可手术治疗的患者转化为可手术治疗的一系列治疗措施，并不同于以改善预后和增加根治性切除率为目的的新辅助治疗，但其目的都在于控制肿瘤进展、缩小肿瘤体积、改善患者预后[5]。虽然结直肠癌、肺癌和乳腺癌等肿瘤的新辅助治疗较为常见，但是由于HCC对传统化疗、放疗不敏感，HCC的新辅助治疗和转化治疗未能取得突破性进展。近年来，由于靶向治疗和免疫治疗药物不断问世、放疗效果增强、肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)的优化并在临床应用中取得成功，使得部分晚期和不可切除的HCC患者得到了手术切除的机会，甚至使姑息性手术转化为根治性手术。因此，目前转化治疗是治疗不可切除HCC和中晚期HCC的研究热点，本文对肝细胞癌转化治疗的研究进展进行综述，以期为转化治疗策略和发展提供思路。

1 治疗前评估

1.1转化治疗对象 由中国抗癌协会发布的《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》，将HCC转化治疗的对象，根据不可切除原因的不同，分为手术不能切除的Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期患者和手术可切除但肿瘤学预后欠佳的Ⅱb、Ⅲa期患者，统称潜在可切除肝癌[5]。不能手术切除的HCC主要原因是剩余肝脏体积或切缘不足，肿瘤学预后欠佳的HCC由于肿瘤分布较广泛和血管侵犯，手术治疗效果欠佳，手术治疗可能不是首选的治疗方案。中晚期和不可切除的HCC患者具有较大的转化潜能，甚至有部分Ⅲb期患者成功转化的案例，因此，这部分患者是目前进行转化治疗的主要对象[6]。研究发现，部分患者经过转化治疗，降低肝癌分期，使原来超出肝移植适应证标准的患者被重新纳入到肝移植等待名单之中，获得治愈的机会[7]。

1.2病情评估 HCC的致癌因素多、组织异质性强、病情发展复杂，单一方法治疗效果往往具有局限性，为了实现更好的转化治疗效果，充分发挥手术、药物、放疗、介入、消融、抗病毒、护肝治疗等各种治疗手段的优点，以肝胆外科为主体的多学科诊疗团队(multi-disciplinary team,MDT)应成立并相互协作，根据患者肿瘤诊断及分期、肝功能储备、剩余肝脏体积、肝硬化程度、血管侵犯和肿瘤大小、位置、数量，制定个体化的治疗方案和手术时机；全程追踪并根据治疗效果调整治疗方案，优化策略，决定手术时机，以改善患者预后[8-10]。

2 转化治疗方式

2.1局部治疗 最常见的局部治疗包括经肝动脉化疗栓塞术(transhepatic arterial chemotherapy and embolization,TACE)、消融治疗、放疗和HAIC。TACE经过肝动脉注入化疗药物和栓塞剂，减少肿瘤供血，延长化疗药物在肿瘤中作用的时间，减少全身副反应，从而达到协同抗肿瘤的效果，是中晚期HCC患者首选治疗之一。一项研究显示，TACE等血管性介入治疗后，有8%～18%的HCC患者由不可切除转化为可切除[11]。一项回顾性研究中发现，831例不可切除的HCC患者经血管性介入治疗后，有9.9%的患者转化为可手术治疗，并且手术治疗后的患者较未手术治疗的患者，中位生存时间延长约18个月[12]。HAIC治疗经过肝动脉持续予化疗药物，使得化疗药物在肿瘤内靶向高浓度富集，持续作用于肿瘤细胞。既往HAIC未经过大规模的临床验证，并不是欧美国家推荐的治疗方案，然而在日本被认为是改善晚期肝癌预后的方法[13-14]。2020年欧洲肿瘤内科协会(European Society for Medical Oncology,ESMO)公布了一项Ⅲ期随机临床试验，该试验比较了HAIC和TACE对不可切除肝癌的治疗效果，结果显示，HAIC组患者的手术转化率显著高于TACE组(23.8% vs 11.5%，P<0.05)[15]。一项肿瘤防治中心的前瞻性、非随机临床试验中，亦进行了HAIC和TACE对不可切除HCC治疗效果的比较，HAIC组患者的客观缓解率(objective response rate,ORR)达到了52.6%，转化后手术切除率为26.3%，而TACE组的ORR仅为9.8%，转化后手术切除率仅为7.3%[16]。虽然目前HAIC并未得到欧美国家的认可，但越来越多的研究证实了HAIC的可行性[17]。近年来，放疗在各项传统治疗中脱颖而出，主要是由于放疗不仅能够有效控制肿瘤，还对合并大血管侵犯的肝癌患者治疗效果显著，更利于实现转化治疗或根治性治疗[18]。一项回顾性研究发现，合并门静脉癌栓的患者术前行放疗后，术后1年、3年和5年生存率显著上升，并观察到53.3%(8/15)患者的癌栓完全坏死[19]。对于一些因门静脉癌栓而无法手术或接受TACE治疗的患者，放疗后有7.1%的患者可接受手术或消融治疗[20]。放疗联合TACE治疗合并大血管侵犯的HCC，转化后亦有11.1%的患者可接受根治性的手术治疗[21]。这些研究表明，HAIC对治疗晚期HCC患者有效率、ORR及转化率均较高，有望成为晚期HCC治疗的首选方案，但进一步疗效仍待大样本、多中心临床试验证实。

2.2门静脉结扎(portal vein ligation,PVL)、门静脉栓塞(portal vein thrombosis,PVE)和门静脉结扎联合肝实质分隔的二步肝切除术(associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)

为了避免肝切除术后肝功能代偿不足，目前采用的评估指标主要为吲哚菁绿15 min滞留率<30%，肝硬化患者剩余肝脏体积(future liver remnant,FLR)占肝体积至少达到40%，无肝硬化患者占标准肝体积至少达到30%[3]。对于FLR不足而不能接受手术的患者，PVL、PVE和ALPPS可能是较好选择。ALPPS在2007年被德国学者首次提出后，在全球多中心进行了临床应用，但是ALPPS最初用于无慢性肝病背景下的转移性肝癌的肝切除手术，而HCC患者合并慢性肝炎、肝硬化，使得HCC患者行ALPPS术后体积增长率较低，或FLR增大但肝功能的增加不足[22]。PVE或PVL阻断了门静脉右支，增加剩余肝脏供血以期增加肝脏生长，但存在FLR增长率不足、肿瘤进展等因素，导致转化失败。一项随机临床试验指出，因FLR不足的HCC患者随机被分入ALPPS组和PVE组，ALPPS组的二期手术切除率(97.4%)高于PVE组(65.8%)，并且远期生存率更高，但ALPPS组并发症的发生率高于PVE组[23]。有研究认为，由于ALPPS可在短期内迅速增大FLR，因此FLR占标准肝体积<30%时，建议选择ALPPS；FLR占标准肝体积30%～40%时，建议选择PVL或PVE[24]。

2.3以药物为主体的靶向和免疫治疗 靶向治疗主要采用激酶抑制剂和抗血管生成靶点的药物，从而抑制肿瘤的发生和发展。索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼是晚期HCC治疗的一线靶向药物，阿帕替尼、瑞戈非尼、卡博替尼是晚期HCC治疗的二线靶向药物。靶向治疗能够有效地缩小肿瘤体积、延长患者生存时间且不良反应少[25]。免疫治疗主要以增强宿主免疫活性、增强免疫识别、削弱肿瘤的免疫逃逸的方法抑制肿瘤。近年来，以程序性死亡受体-1(programmed cell death 1,PD-1)和程序性死亡受体配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)最为典型且在临床中广泛使用，并有效地延长了晚期HCC患者的总生存时间。除此之外，肿瘤疫苗、细胞因子、过继性细胞疗法、溶瘤病毒等方法也在不断发展[26]。作为治疗晚期HCC的一线药物，索拉非尼在一项大规模Ⅲ期临床试验中，对比安慰剂仅能延长患者大约3个月中位生存时间，ORR仅为2%[27]。仑伐替尼是索拉非尼后另一种多靶点激酶抑制剂，对比索拉非尼中位生存时间延长，ORR为24%[28-29]。ICI中的纳武单抗和帕博丽珠单抗在各期临床试验中，ORR为15%～20%[26]。虽然近年来药物治疗发展迅猛，服用药物后患者的生存时间延长，ORR上升，为众多HCC患者带来了新的希望，然而单一药物的治疗效果有限，ORR仍未超过30%。靶向治疗联合免疫治疗后，重塑肿瘤免疫微环境，增强宿主免疫活性和肿瘤的免疫原性，增强靶向抗肿瘤治疗可协同发挥作用，起到较好效果。帕博丽珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除HCC的Ⅰb期研究中，ORR可达到46%，中位生存时间达到了22个月[30]。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR可达29.7%～33.2%[31-32]。ORR升高意味着患者可手术的可能性越大，生存时间可能越长，对患者有重要的意义。研究发现，59例不可切除的HCC患者经过酪氨酸激酶抑制剂联合PD-1抑制剂治疗后，ORR达到了37.3%，并在2021年更新数据，最终纳入63例患者，15.9%的患者获得了根治性切除[33-34]。张雯雯等[35]发现，酪氨酸激酶抑制剂联合PD-1抑制剂治疗33例进展期HCC患者，ORR达到45.5%，30.3%的患者最终获得了手术治疗。单纯药物的联合治疗效果也值得肯定，也是目前晚期HCC治疗推荐的一线方案，ICI的应用联合抗肿瘤药物，例如靶向药物和化疗药物，杀伤细胞后增强免疫原性，减少免疫逃逸，提高全身免疫效能，能有效地提高抗肿瘤效果。目前，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼是指南推荐的一线系统抗肿瘤药物[36]。一项开放标签、非随机性的Ⅳ期临床试验表明，分析了49例不可切除的HCC患者，采用PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗，51%的患者被成功转化，最终有30.6%的患者接受了手术，ORR达到了53.1%[37]。

2.4局部+系统联合治疗 治疗手段多样化给HCC的治疗带来了光明的发展前景。虽然HCC患者异质性强，但国内外多个医疗中心根据患者的不同病情，经过MDT讨论，制定高度个体化的治疗方案，结合靶向、免疫、介入、分期手术等治疗方式，取得了良好的临床效果。一项回顾性分析发现，TACE联合酪氨酸激酶抑制剂和PD-1抑制剂治疗22例不可切除的HCC患者，ORR为81.8%，手术转化率为45.5%[38]。另一项回顾性研究采用TACE联合卡瑞丽珠单抗和阿帕替尼治疗晚期HCC，ORR亦可达到75%[39]。在一项研究中，采用HAIC联合阿帕替尼和特瑞普利单抗对6例晚期HCC患者进行治疗，结果发现3例完全缓解，3例部分缓解，显示出较高的有效性和安全性[40]。在一项前瞻性临床试验中，采取了激酶抑制剂、免疫治疗、TACE和放疗等治疗手段联合，对38例HCC患者进行治疗，3例因肿瘤完全缓解拒绝手术，9例患者接受手术治疗，转化率达31.6%[41]。TACE或HAIC联合靶向药及PD-1抑制剂将成为治疗不可切除HCC的新趋势，也给晚期HCC患者带来了福音。

3 结语

虽然手术治疗仍是HCC治疗的最佳手段，但是随着新技术、新药物和新方法的出现，人们正在不断探索多模式联合的治疗策略，提高潜在可切除HCC的比例，降低手术风险并改善患者预后，但由于HCC转化治疗发展时间短，缺乏大样本、多中心的长期临床研究，转化治疗方案尚无统一标准，仍有许多问题待探索和解决。规范转化治疗方案、促进转化治疗精准化有助于患者获得最大获益。