氧化应激与多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的相关性研究进展

马浩月

黑龙江中医药大学 黑龙江哈尔滨 150040

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种多因素、异质性疾病，涉及代谢和内分泌紊乱，影响全球约4%～21%育龄期女性[1]。PCOS特征包括多种症状，如高雄激素血症、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、排卵障碍等，其远期风险包括妊娠并发症、代谢综合征、心血管疾患甚至子宫内膜癌等。尽管一直以来有许多研究集中于PCOS，其潜在发病机制仍不清楚，但越来越多的研究表明氧化应激（oxidative stress，OS）在其发生及发展过程中发挥着重要作用。

OS是在正常生理状态下，机体氧化与抗氧化系统失衡。当机体倾向于氧化状态时，活性氧（reactive oxygen species，ROS）使机体处于一种应激状态，从而对细胞产生氧化损伤，引起细胞凋亡、死亡甚至是组织损伤或疾病发生[2]。OS对许多疾病的发病都有着慢性影响，如糖尿病、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤等[3]，而且能够通过胰岛素后受体缺陷诱导PCOSIR[4]，由此可见OS与IR关系密切。IR是PCOS病理生理学的重要特征，也是PCOS发病机制的关键组成部分之一[5]。三者关系环环相扣，密不可分。近些年针对OS与PCOS-IR的相关性研究也越来越深入[5-6]。本文将从OS的基本机制、OS水平与PCOS-IR的相关性及目前对PCOS-IR进行抗氧化应激治疗的研究进展进行论述。

OS的基本机制

OS是氧化剂与抗氧化剂之间的平衡被打破所导致的。ROS作为机体氧化活性分子之一，其水平高低与OS的发生关系密切，主要有羟基自由基（·OH）、超氧阴离子（O2·-）、过氧化氢（H2O2）等[7]。

ROS具有两面性。当ROS维持在一个适当的水平时，会参与到细胞或机体的增殖、代谢、基因表达等过程[8]。但当ROS增加过多时，则会对机体产生损伤，往往涉及到蛋白质及脂质等物质。此时机体为了保持氧化和抗氧化之间的平衡，抗氧化系统开始抵御ROS的损伤。该系统主要包括酶抗氧化剂和非酶抗氧化剂[9]。前者主要有超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽还原酶（GR）等，非酶抗氧化剂主要包括谷胱甘肽（GSH）、维生素类、硒和锌等[7]。尽管抗氧化剂作用机制不尽相同，归根结底都是通过清除自由基以保护细胞免受OS为目的。

OS水平与PCOS-IR的相关性

1 IR与PCOS的关系

IR作为PCOS病理生理学中的关键特征，目前关于IR和PCOS发病之间的机制关系主要有以下五点。①胰岛素信号通路中丝氨酸/苏氨酸激酶的异常激活，使胰岛素受体底物1（IRS-1）磷酸化，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB）通路受到抑制，进一步抑制了胰岛素刺激的糖代谢[10]。②雄激素过多也是引起IR的重要因素。研究发现[11]，lnc RNA RP11-151A6.4作为存在于雄激素主要的产生器官中，在PCOS患者体内表达水平较对照组更高，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）也更高。也有研究发现[12]，环状RNA、长非编码RNA和RNA结合蛋白是雄激素和胰岛素之间相互作用的潜在因子，介导了二者的关系。③有研究表明，TNF-α、IL-6、CRP等炎症因子触发PCOS女性体内轻度炎症状态可能也与IR相关[13]。④胰腺β细胞功能障碍也是参与PCOS-IR的潜在机制。ROS诱导的OS引起胰腺β细胞功能障碍，当机体发生IR时，胰腺β细胞则会发生代偿性反应[14]。⑤肥胖也被认为是和IR联系紧密的因素，过量的胰岛素则会反过来增加脂肪组织中的AKRIC3的表达[15]，增加腹部脂肪沉积。但是在Shirazi[16]的研究中却指出PCOS患者的IR发生率与肥胖无关。因此，此观点尚存在争议。

2 OS与PCOS-IR的关系

OS影响着女性的整个生殖过程[9]，同时IR的损伤程度通常与OS标志物有关[17]。而PCOS被认为是一种OS状态[18]，丙二醛（MDA）、总抗氧化能力（TAC）等氧化应激标志物常常用来评估PCOS患者OS水平[6，19]。

线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）参与代谢过程，线粒体DNA（mtDNA）突变可引起线粒体功能障碍[5]。ROS产生过多可能会对线粒体应激产生影响[20]，均表明线粒体功能障碍可能参与了PCOS-IR的发病机制。线粒体作为调节OS的重要结构之一，在电子传递过程中可产生ROS[21]。当ROS产生过多时，线粒体自身将会受到损伤，线粒体膜电位（MMP）也将会受损。这在PCOS-IR患者中也得到了验证。在Ding等[5]的研究中，与健康组对照组患者相比，PCOS-IR女性的MDA、ROS水平均明显升高，而MMP水平显著降低。因此，高水平的MDA可加剧PCOS女性的胰岛素抵抗情况。晚期糖基化终末产物（AGEs）可诱导IR。据Merhi等[18]报道，无论是在人体还是动物模型中，AGEs通过与免疫球蛋白超家族受体RAGE结合，激活PI3K/PKB信号通路，代偿过程中产生的分子使胰岛素敏感性显著受损，恶化IR，诱导OS，从而加重PCOS。EI-Hafidi等[22]通过对IR大鼠补充甘氨酸，其可通过提高SOD和GPx的活性，增加GSH的浓度。甘氨酸可降低胰岛素受体底物1（IRS-1）和增加胰岛素受体β亚单位（IR-β）二者的磷酸化，改善胰岛素的敏感性，降低OS。IR 作为PCOS的重要特征之一，甘氨酸治疗纠正GSH水平以减轻OS的机制与改善IR有关。

此外，OS导致内皮细胞损伤和单核细胞ROS水平升高，促进促炎细胞因子的释放和转录，如TNF-α、NF-kB。TNF-α作为一种胰岛素抵抗介质，在OS过程中发挥着重要的作用。其浓度不断升高，诱导产生IL-6和IL-8细胞因子，形成了炎症反应，从而加重了 PCOS-IR[3-4，9]。

抗氧化应激在改善PCOS-IR治疗中的研究

鉴于OS对PCOS-IR的作用机制日益受到关注，因此越来越多的研究立足于如何更加有效的治疗氧化应激损伤。

1 西医抗氧化应激在PCOS-IR治疗中的研究

目前西医针对抗OS，尚未开发出靶向治疗的抗氧化药物，在治疗研究中主要集中在提高机体抗氧化能力和降低机体ROS水平两个方面。

二甲双胍作为临床上常用的胰岛素增敏药物，通过抑制肝脏摄取乳酸和丙氨酸，提高胰岛素敏感性，降低患者血糖水平。同时加大了线粒体对氧气的消耗，通过降低ROS水平，进而改善PCOS-IR[23-24]。在Ding等[20]的另一项对PCOS-IR大鼠模型服用线粒体靶向抗氧化剂MitoQ10试验中，其潜在的机制可能通过结合线粒体，降低ROS水平，进一步保护了胰腺细胞，对PCOS-IR大鼠产生不错的治疗效果，MitoQ10的给药在一定程度上也解决了天然抗氧化剂不能清除过多的ROS的问题。在Ghoneim等[25]和Carvalho等[26]在以兔子为试验模型的研究中，发现益生菌通过清除自由基，改善抗氧化能力，进而减轻IR和炎症。Jamilian等[27]所做的临床试验提示维生素D联合omega-3 脂肪酸共同给药有效改善PCOS患者的代谢水平，但是否能对胰岛素的敏感性产生影响仍有待考究。

2 中医抗氧化应激在PCOS-IR治疗中的研究

中医抗氧化应激治疗PCOS-IR审因论治，主要通过补肾健脾化痰之法以达其效。姚知林等[28]对PCOS雌鼠进行为期4周的灌胃处理，通过观察炎性因子、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）以及OS水平指标，发现二甲双胍联合补肾化痰方组（淫羊藿9g，菟丝子 9g，墨旱莲 9g，女贞子 9g，半夏 8g，苍术 6g，茯苓6g，赤芍 8g，丹参 8g，桃仁 8g，甘草 3g）较二甲双胍组，炎性因子水平降低，CAT、SOD、GSH-Px活性水平升高，HOMA-IR降低，并认为可能是通过下调炎症信号通路，抑制氧化应激从而改善IR。刘志琴等[29]将单纯给予西医治疗的35例PCOS-IR患者设为对照组，另35例PCOS-IR患者在对照组基础上给予自拟补肾化痰方（淫羊藿15g，陈皮10g，法制半夏6g，苍术10g，川牛膝 10g，当归 10g，柴胡 10g，山萸肉 10g，丹参10g，川芎 10g，香附 10g，生山楂 15g），治疗 3 个月，结果显示，较治疗前，两组的HOMA-IR均下降，GSHPx水平均上升，但观察组比对照组在改善IR、OS方面效果更为明显。此外，岑怡等[30]研究表明，补肾化痰清解之法治疗PCOS-IR患者的有效率为87.8%，显著高于对照组的25%，其中作用的机制可能是降低机体OS水平。

电针作为针灸的重要组成部分，是一种安全的治疗方法。Peng等[31]将18只大鼠随机分为对照组、PCOS组和 PCOS+电针（electroacupuncture，EA）3组，电针刺归来和三阴交穴干预PCOS+电针5周，分别取3组大鼠颗粒原代细胞进行体外评估。数据表明，EA通过诱导PCOS大鼠单磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，从而抑制固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1），减轻了IR和OS。

3 饮食调控抗氧化应激在PCOS-IR治疗中的研究

目前，从饮食调控出发研究其能否通过改善OS进而改善PCOS患者IR情况逐渐成为新兴方向。Kazemi等[32]对60名PCOS患者进行随机、双盲、对照临床试验的研究表明，鞣花酸作为多酚类强抗氧化剂，具有有效降低PCOS-IR生化因子的作用，其能显著改善患者患者氧化应激指数（OSI），降低了炎症因子，能有效缓解PCOS患者的IR情况。González等[33]在对照试验中，发现过量脂肪组织可以作为促氧化剂负荷的因素，当PCOS患者摄入饱和脂肪后，增加白细胞OS，同时脂质诱导白细胞产生ROS，p47phox基因表达和硫代巴比妥酸反应物（thiobarbituric acidreactive substances，TBARS）增加，进而引发炎症状态，诱导PCOS-IR。因此，通过改善饮食模式对于改善PCOS-IR也更加科学、有据可循。

结 语

迄今为止，对于OS与PCOS-IR的关系研究仍处在较初级的阶段，除了针对动物基础试验研究以外，临床研究的对象相对比较局限。与此同时，尽管目前对于PCOS-IR靶向抗氧化治疗依据尚不充足，但仍应该被纳入考虑。因此，基于OS与PCOS-IR关系的现有病理机制途径基础上，更深入的基础研究和更有效的临床治疗方案正在被迫切需要。