止嗽散及加味治疗感染后咳嗽的系统性评价

李展宗，刘德剑，邓伟谋

中国科学院大学深圳医院（光明） 广东深圳 518107

咳嗽是内科病中最为常见的病证之一，尤其在致病菌感染后出现，虽不导致严重的脏器损害，但咳嗽反复发作、迁延不愈，对生活质量造成极大影响[1]。对于本疾病的治疗，临床多采用抗感染、化痰及止咳药物等，且药物类型较多，可在短时间内控制咳嗽症状，但复发率及药物的安全性仍值得商榷[2]。咳嗽历来是中医药治疗的优势学科，近年来有不少学者尝试运用中医理论对该病进行研究，积累了丰富的治疗经验，且已有较成熟的临床试验报道[3]。中医学认为感染后咳嗽属于“久咳”“顽咳”范畴，病位在肺，与脾、肾、肝脏腑功能失调相关，一旦感受外邪，正邪相争，肺失宣降则发病。“辨证论治”是中医治疗的基本思想，止嗽散记载于《医学心悟》中，具有宣肺疏风、止咳化痰之功效，根据感染后咳嗽的病机辨证论治，不论哪种证型，祛邪贯穿于治疗始终[4]。目前，关于止嗽散及加味治疗感染后咳嗽的文献报道较多，但疗效评价不一，难以得到确切的结论。本次采用Meta分析方法，来探讨止嗽散及加味治疗感染后咳嗽的系统评价，为临床提供指导意义。

检索策略和方法

1 检索策略

确定本次研究的具体内容、步骤及详细计划，以“止嗽散”“感染后咳嗽”或“止嗽散”“感染后咳嗽”为中文关键词或主题词，在中国知网期刊全文数据库、万方、重庆维普进行检索，以“Zhisou San”“postinfection cough”或“Zhisou San”“Coughing after external sensation”为英文关键词或主题词，在Pubmed、EMBase数据库进行检索，下载并打印相关文献，如果文献不能下载或在线阅读，则查阅图书馆或档案库进行备份，检索起止日期为数据库开始—2018年7月。

2 文献标准

2.1 纳入标准 ①参照《咳嗽的诊断与治疗指南（2009版）》[5]的相关标准，纳入文献中研究对象均为感染后咳嗽者；②基础人数＞20例，年龄≥18岁，性别和病程无限制；③遵循自愿原则，患者或家属知情同意，签订用药同意书；④文献发表类型为随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）；⑤患者基础资料、治疗方法、疗程及评价标准均明确。

2.2 排除标准 ①存在肝、肾功能异常，或其他急性、重症疾病者；②存在COPD、慢性支气管炎及肺结核，或其它原因导致咳嗽者；③特殊人群（妊娠和哺乳期），既往精神病史者；④存在食物及药物过敏史，既往对中药或其制品过敏者；⑤会议、综述、重复性、经验总结、基础研究性、动物实验性研究，或并未设置病例-对照的研究；⑥难以获取全文，或评价标准不明确的研究。

3 资料提取方法

组成由1名主检索成员和2名检索人员的资料提取小组，2名检索人员单独根据中文和英文检索词在相关数据库进行检索，选择符合纳入和排除标准的文献，对纳入文献题目、摘要、关键词、全文及参考文献通篇阅读，根据检索标准，设计Excel表格提取以下数据，内容包括两组患者基础资料、纳入文献基本信息及评价标准等。如果2名检索人员对数据有争议之处，则由1名主检索成员评定，进行最终汇总。

4 评价指标

确定本次研究的评价指标，包括临床有效率、临床痊愈率和不良反应状况，有效指治疗后除了无效以外的人数；痊愈指治疗后咳嗽症状完全消失的人数。

5 方法学质量评价

采用修改后的Jadad量表对纳入文献的方法学质量进行评定，包括以下几个方面：随机序列（0分、1分、2分）、随机化隐藏（0分、0分、1分、2分）、盲法（0分、1分、2分）、撤出与退出（0分、1分）等4个方面，总分1～3分时为低质量，4～7分时为高质量。

6 统计学方法

应用统计学软件Review Manager5.0分析，当P＞0.05和I2≤50%时，说明存在同质性，选择固定效应模型；反之，说明存在异质性，选择随机效应模型。纳入研究中的计数资料以OR及95%的可信区间评价，P＜0.05表示差异具有统计学意义。当文献≥10篇时，则绘制“倒漏斗图”来检测是否潜在发表偏倚。

结 果

1 文献检索结果

本次研究以“止嗽散”“感染后咳嗽”或“止嗽散” “感染后咳嗽”为中文关键词或主题词，在中国知网期刊全文数据库、万方、重庆维普进行检索，以“Zhisou San”“post-infection cough”或“Zhisou San”“Coughing after external sensation”为英文关键词或主题词，在Pubmed、EMBase数据库进行检索，经纳入标准、排除标准及初步筛选后，共计纳入82篇关于止嗽散及加味治疗感染后咳嗽的随机对照研究，包括CNKI数据库112篇、万方数据库84篇、重庆维普数据库65篇、Pubmed数据库0篇，EMBase数据库0篇，将会议、综述、重复性、经验总结、基础研究性、动物实验性文献排除，最后得到12篇关于止嗽散及加味治疗感染后咳嗽的随机对照研究，两组间性别、年龄、平均病程比较，均衡性好，两组患者基本资料见表1。纳入文献中研究对象类型均为感染后咳嗽者，所有文献均提及随机，均未提及盲法，文章质量偏低（2篇3分，5篇2分，5篇1分），纳入文献的一般情况见表2。

表1 2组患者基本资料

表2 纳入文献基本信息

2 2组患者有效率比较

本次共12篇文章纳入研究过程，Chi2=4.78，df=11（P=0.94＞0.05）；I2=0%＜50%，说明文献具有同质性，故用固定效应模型。Meta分析OR=4.12，95%CI（2.80，6.09），Z=7.14（P＜0.00001），说明与对照组比较，菱形图位于右侧，观察组患者临床有效率较高，见表3和图1。倒漏斗图提示文献均匀位于虚线两侧，部分呈偏倚状态，见图2。

图1 2组患者有效率比较森林图

图2 2组患者有效率比较“倒漏斗图”

表3 2组患者有效率比较

3 2组患者痊愈率比较

本次共12篇文章纳入研究过程，Chi2=3.98，df=11（P=0.97＞0.05）；I2=0%＜50%，说明文献具有同质性，故用固定效应模型。Meta分析OR=2.06，95%CI（1.55，2.73），Z=4.99（P＜0.00001），说明与对照组比较，菱形图位于右侧，观察组患者临床痊愈率较高，见表4和图3。倒漏斗图提示文献均匀位于虚线两侧，小部分呈偏倚状态，见图4。

图3 2组患者痊愈率比较森林图

图4 2组患者痊愈率比较“倒漏斗图”

表4 2组患者痊愈率比较

4 2组患者不良反应比较

本次共7篇文章纳入研究过程，Chi2=5.55，df=6（P=0.35＞0.05）；I2=10%＜50%，说明文献具有同质性，故用固定效应模型。Meta分析OR=0.06，95%CI（0.02，0.14），Z=6.41（P＜0.00001），说明与对照组比较，菱形图位于左侧，观察组患者不良反应较低，见表5和图5。

图5 2组患者不良反应比较森林图

表5 2组患者不良反应比较

讨 论

Meta分析是一种新的科学研究方法，其优点是通过增大样本来增加结论的可信度，对促进医学系统评价做出了重要贡献[18]。随着环境污染、流感的加重和致病菌类型的增多，罹患呼吸系统疾病的人数增多，一旦病毒、细菌及混合感染等致病菌侵入人体，引起气道的变态反应性炎症，其中咳嗽是呼吸系统病证的一个常见症状[19]，以频繁且剧烈的咳嗽为主要表现，如果治疗不及时，可严重困扰患者的日常生活。流行病学报道[20]，有感染病史的咳嗽约占慢性咳嗽的11%～25%，在冬、春流行季节，发病率可显著升高，需要引起重视。现代医学尚缺乏确切有效的药物，多采用常规抗炎、止咳治疗，但难以彻底奏效，部分患者出现咳嗽复发现象，且长期应用易导致抗生素滥用现象，产生大规模的耐药菌株，降低机体的免疫能力[21]。中医辨证论治该病积累了大量的临床经验，尤其是选用古方辨证治疗，根据感染后咳嗽的发病特点及证治规律来论治[22]。目前，临床古方今用研究较多，以止嗽散对感染后咳嗽较为多见[23]，具有重要的应用及研究价值。

与古代社会环境有差异，现代社会人们生活方式多不规律，嗜食肥甘、辛辣炙博之品，内生火热之邪，贪凉则伤及阳气，且社会压力加剧最易伤及正气；一旦顾护不周，外感风寒之邪则为病，若邪气留恋不去，正气日益亏损，可进一步发展为感染后咳嗽。

根据“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”这一理论进行脏腑辨证治疗，本病初始为外邪犯肺，迁延不愈则伤及心、肝、脾、肾，诸脏腑功能失调，导致咳嗽频发[24]。感染后咳嗽的病位在肺，病机主要为外感六淫，内邪干肺，故主张治疗上以疏风清热、宣肺止咳为主。“启门逐贼”，治咳之标也，感染后咳嗽以感受外邪后久咳不愈，根据中医病机辨证，止嗽散由桔梗、荆芥、紫菀、百部、白前、陈皮、甘草组成，有“启门逐贼之势”，广泛应用于感染后咳嗽中[25]。根据药理学的研究发现[26]，止嗽散中各味中药具有抗菌、镇咳、祛痰及消炎的作用，正好与感染后咳嗽的作用机制相对应，具有显著的抗气道高反应性、缓解其道痉挛的作用。本次有效率 Meta分析 OR=4.12，95%CI（2.80，6.09），Z=7.14（P＜0.00001），菱形图位于右侧；痊愈率 Meta 分 析 OR=2.06，95%CI（1.55，2.73），Z=4.99（P＜0.00001），菱形图位于右侧，均说明了止嗽散及加味治疗感染后咳嗽的有效率和痊愈率显著升高。

本次共得到12篇止嗽散及加味治疗感染后咳嗽的RCT文献，所有文献均提及随机，未提及盲法，文章质量偏低（2篇3分，5篇2分，5篇1分），说明本次研究存在一定缺点：1.文献质量较低，为低质量；2.随机实验对研究设计、随机化方法及分配方案的描述不多，对随机的具体方法是否恰当尚未提供详细信息；3.未提及盲法，对于干预措施、设盲对象均为说明，易产生某些阳性结果；4.失访例数未详细说明失访或退出原因。不良反应Meta分析OR=0.06，95%CI（0.02，0.14），Z=6.41（P＜0.00001），与对照组比较，菱形图位于左侧，观察组患者不良反应较低。说明了止嗽散及加味治疗感染后咳嗽不良反应较低，患者可以耐受，但纳入文献的质量偏低，未对不良反应的类型及处理进行描述，以后的研究中尽量收集一些未发表的和阴性结果文献，将发表性偏倚控制到最低。