奥密克戎的挑战

王萍 郭陈君 刘冀珑

自2021年11月起，新出现的新冠病毒超级变异株——奥密克戎（Omicron）正以超强的感染力迅速传播，目前全球疫情形势极为严峻。伴随感染人数的急剧增加以及感染后的临床表现的变化，全球各领域科学家正以积极的态度回应奥密克戎的挑战，主动探索其临床表现、病毒学研究、疫苗接种、免疫应答、药物治疗和突变株演化等问题。本文从文献计量和重要文献解读角度，基于之前的解读[1]，继续梳理和总结近期针对奥密克戎突变株的研究进展。

新冠病毒变异株有很多种。根据其危险性，将变异株分为令人担心的变异株（variants of concern， VOC）和值得关注的变异株（variant of interest， VOI）。奥密克戎属于VOC变异株，它到底从哪来？2022年1月13日，《柳叶刀—传染病》发表了一篇关于目前全世界流行的VOC突变株可能的起源[2]。该文提到三种可能：一是突变株的形成是在人群传播过程中逐渐累积起来的；二是动物被病毒感染后形成了病毒的储藏库，病毒在动物中变异后再传染给人；三是新冠病毒株在免疫缺陷患者（如未经治疗的人类免疫缺陷病毒感染者）或免疫抑制患者（如肿瘤化疗病人）中没有被清除，形成慢性感染，病毒在慢性感染中发生了突变，并在患者体内累积，最终形成了突变株。

世界卫生组织传染病流行病学和控制协调中心的研究人员在《柳叶刀》发表评论指出[3]，从奥密克戎感染后的人数和重症比例看，奥密克戎确实较之前的毒株毒性更轻，但奥密克戎极强的传染性和免疫逃逸会导致感染人数骤增。因此，奥密克戎导致住院和病死的绝对人数仍高于德尔塔突变株，这可以从欧美的疫情中得到证实。

随后，《新英格兰医学杂志》发表了奥密克戎疫情南非流行病学研究的文章，证明真实世界的免疫屏障对预防重复感染具有一定的保护力[4]。研究发现，在之前疫情中造成人口大比例感染所形成的免疫屏障，对奥密克戎感染起到了重要的保护作用，奥密克戎的肺毒力有所降低也是疫情没有再次造成住院率和死亡率显著上升的原因。

美国凯斯西储大学和美国国立卫生研究院（NIH）联合发表了在奥密克戎流行前后，5岁以下儿童首次感染新冠病毒病情严重程度的报告。该研究表明奥密克戎队列的住院比例是德尔塔队列的1/3。由于美国目前尚未批准适用于5岁以下儿童的新冠疫苗，两个队列均未接种疫苗，且年龄性别、健康情况和治疗间差异均无统计学意义。因此，这个结果几乎可以反映奥密克戎和德尔塔突变株毒力的变化，即奥密克戎感染者的病情严重程度比德尔塔感染者更轻。

此外，对奥密克戎的动物实验研究证实奥密克戎毒力确实更轻。例如，美国河冈义裕（Yoshihiro Kawaoka）联合美国和日本的研究机构在《自然》报道了奥密克戎在人血管紧张素转换酶2（hACE2） 转基因小鼠和仓鼠中的感染力[5]。研究发现奥密克戎在各种品系的小鼠中感染力明显下降，表现为小鼠较少出现体重下降和上下呼吸道炎症，更为重要的是病毒载量明显降低。

避免发展成重症，是阻击新冠疫情的重要手段之一。美国洛克菲勒大学在《自然》发表了免疫相关基因表达与新冠肺炎相关的综述文章[6]，指出，10%新冠肺炎患者会发生低氧血症。在感染的最初几天，呼吸道中的1型干扰素不足，可能是病毒传播导致肺部和全身发生炎症的原因之一。

英国帝国理工学院皮科克（T. Peacock）等开展了一项针对奥密克戎体外毒力的全面的病毒学特征研究。研究表明奥密克戎的肺毒力较低，更像是一个上呼吸道病毒，尤其易感鼻黏膜。在原代人鼻黏膜上皮细胞（hNEC）中，奥密克戎比其他突变株更容易感染hNEC，且在hNECs中的复制力更强。更为重要的发现是，奥密克戎除了易感人ACE2受体细胞，还易感鼠ACE2受体细胞，同时易感鸟类和菊头蝠细胞，这种特性并不见于其他突变株，因此预测奥密克戎可回复传染给动物，造成在动物中流行。此外，奥密克戎不像其他突变株造成细胞—细胞融合，这可能也是它毒力降低的一个原因。

《自然》连续紧急接收了3篇奥密克戎病毒学研究的论文，分别来自于剑桥大学、香港大学和北海道大学。这些研究均证明了奥密克戎毒力减弱的原因是其在肺中的复制能力下降，奥密克戎刺突蛋白（S蛋白）的两个亚基S1和S2切割功能受损，利用宿主细胞跨膜丝氨酸蛋白酶2效率下降，细胞融合受限。

中国科学院上海药物研究所徐华强和尹万超团队首次解释了BA.2为什么传播力那么强，以及它的免疫逃避机制，并探讨奥密克戎可能通过鼠源进化的途径[7]。研究表明，BA.2刺突三聚体对人ACE2的效力是野生型和奥密克戎 BA.1病毒株刺突三聚體结合ACE2效力的11倍和2倍。BA.2刺突三聚体的结构表明，刺突三聚体中的所有三个受体结合域 （receptor binding domain， RBD）均处于开放构象，可与人ACE2高亲和力结合，为增加BA.2的感染性奠定了基础。该研究发现BA.2和BA.1变异株S蛋白上只有少数（不到10%）的突变位于蛋白内部，其他突变都位于S蛋白表面，包括多类中和抗体结合的抗原表位，这从结构上解释了BA.2和BA.1为什么都可以抵抗大部分中和抗体的原因。从S蛋白1273个氨基酸序列的整体看，奥密克戎的突变率都在3%以内，S蛋白表面大部分仍与原始株接近，因此，以原始株为基础研发的初代疫苗和部分中和抗体，仍可在一定程度上保护奥密克戎感染者，这也从结构上解释了初代疫苗引起的抗奥密克戎的免疫保护机制。

2022年4月15日，清华大学教授、上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士和杨海涛等团队，利用冷冻电镜单颗粒技术解析了奥密克戎变异毒株S蛋白分别结合受体和抗体的高分辨率结构，从结构生物学角度阐明奥密克戎变异毒株逃逸绝大部分现有中和性抗体，同时保留与受体ACE2 有效相互作用的分子机制，为广谱中和性抗体的设计和研发提供了新思路[8]。

研究显示，目前的各类疫苗较难预防奥密克戎的感染，但是如果不幸感染后，疫苗可以极大程度地预防重症和死亡。新冠疫苗目前有多种类型：新冠灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗和mRNA疫苗等。多项研究显示，采用与最初免疫不同技术路线的疫苗来进行接种的异源接种方式，安全性好，且可能诱导出更高水平的免疫应答。

各类疫苗的效果

2022年1月5日，英国牛津大学在《新英格兰医学杂志》发表的一篇论文，对了解疫苗接种预防病毒传播的有效性十分关键[9]。研究表明接种疫苗可以有效降低突破性感染的密接者被感染的概率。发现接种两剂美国辉瑞公司和德国生物技术公司的mRNA疫苗BNT162b2或者阿斯利康公司的AZD1222，均可有效降低密切接触者的阳性率，其中BNT162b2可导致下降68%，AZD1222下降52%。接种两剂疫苗对减少阿尔法传播的效果優于对减少德尔塔传播的效果；BNT162b2的效果好于AZD1222，分别减少病毒传播力50%和24%。疫苗接种也使突破性感染后的病毒载量下降了7%—23%。但疫苗对于病毒传播的预防作用在3个月后逐渐消失。这项研究说明疫苗可以有效预防病毒传播，但作用会随着时间推移而下降。值得注意的是，首个国产mRNA新冠病毒疫苗——艾博生物开发的ARCoV的1期临床试验结果，于2022年1月24日发表在《柳叶刀—微生物》。与mRNA-1273及BNT162b2不同的是，ARCoV的抗原选择的是RBD，而不是全长S蛋白。这项研究证实了ARCoV安全、具有良好耐受性及免疫原性，同时也具有较好的稳定性，可在冷藏条件下储存和运输。ARCoV多中心3期临床也正在开展。2022年2月8日，加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）在《细胞》上发表了经鼻给药的新冠病毒疫苗的最新进展[10]。这个三价疫苗使用腺病毒载体（ChAd）了插入了S蛋白、NCap和RdRp三种抗原。给予单次经鼻接种，该疫苗在诱导黏膜局部和全身抗体反应、黏膜组织驻留记忆T细胞和黏膜固有免疫的三重免疫保护方面，优于肌肉注射免疫。该腺病毒载体经鼻接种疫苗，能有效避免新冠病毒突变所致的免疫逃逸。

奥密克戎特异性疫苗

美国莫德纳公司和NIH疫苗研究中心在《细胞》发表了奥密克戎特异性疫苗mRNA-omicron的临床前数据[11]。研究显示，莫德纳公司针对奥密克戎研发的特异性疫苗mRNA-Omicron对奥密克戎的中和抗体反而不如原来的疫苗mRNA-1273。类似地，南非国家传染病研究所（NICD）上传在bioRxiv的研究发现，没有感染过病毒或接种过疫苗的人在感染奥密克戎后其血清中抗体没有广谱性，仅能中和奥密克戎，但是接种过疫苗的人发生奥密克戎突破性感染，则会产生针对各VOC突变株的广谱中和抗体。这些研究对特定突变株的疫苗研发，具有非常重要的启发。

接种次数

美国加州大学旧金山分校在《细胞》发表了一篇关于德尔塔和奥密克戎引起的疫苗突破性感染比较的文章[12]，研究显示奥密克戎突破性感染诱导的免疫原性较弱，因此奥密克戎突破性感染后的交叉中和可能不足以预防之后出现的突变株。因为奥密克戎突破性感染主要是无症状的（55%），另外28.6%是轻症感染，只有重症患者才产生高滴度中和抗体。《细胞》发表的华盛顿大学一课题组的文章显示，增加接触新冠病毒抗原的次数可提高抗体的质量[13]。新冠病毒感染者接种3剂疫苗产生的中和抗体水平最高，3剂疫苗接种者、新冠感染后接种2剂疫苗与接种2剂疫苗后发生突破感染的中和抗体水平相近，受试者的血清具有类似的中和活性和广谱性，尤其是对奥密克戎具有良好的中和活性。与之相对的是，仅接受两剂疫苗但未发生突破感染的受试者血清中和抗体水平较低；单纯感染过新冠病毒而不接种疫苗的，几乎不能产生针对奥密克戎突变株的中和抗体。2022年2月21日，美国加州一医疗集团在《自然—医学》上发表了首篇关于美国莫德纳公司的mRNA-1273真实世界预防新冠感染的有效性研究。该研究纳入26 683名经核酸检测确诊的新冠病毒感染者，发现两剂mRNA-1273对预防奥密克戎感染的有效性为13.9%，即使在接种疫苗90天内也仅为44%，基本无效；对于免疫功能低下的人群，三剂接种后预防奥密克戎感染有效性仅为29.4%；但对于免疫功能正常的人群，三剂mRNA-1273接种预防奥密克戎感染有效性为70.5%。但是，三剂mRNA-1273接种预防奥密克戎感染者住院有效性为99.2%，即几乎无人住院。

2022年2月23日，《自然》梳理了以色列的两项相关研究：①2月15日上传到medRxiv的一项小型临床试验表明，第四剂疫苗接种可以提高抗体中和的活性，但对于预防新冠病毒感染几乎没有提供额外保护。因此，第三剂接种非常重要，对于年轻健康且不是高风险的人群可能不会从第四剂接种受益。②但是，对于60岁以上的老年人，与只接种第三剂疫苗相比，接种第四剂BNT162b2 的12天后能降低感染新冠病毒的能力达2倍、降低重症的情况达4.3倍。

异源加强接种

美国耶鲁大学免疫学家伊瓦萨基（A. Iwasaki）在medRxiv发表了首个关于灭活疫苗加mRNA疫苗强化的研究。发现对于奥密克戎突变株，两剂灭活病毒疫苗后则无中和活性，加强接种BNT162b2，中和滴度则提高了7.3倍（无既往感染者提高7.2倍，既往感染者提高8.2倍），对奥密克戎的中和活性则超过了检测限。提示了接种两剂灭活疫苗并用mRNA疫苗作为加强针接种具有良好效果。类似研究还有，瑞典卡罗林斯卡医学院上传medRxiv的预印本文章，发现在接种两剂灭活病毒疫苗后再接种一剂mRNA疫苗，可将抗体滴度显著提升：对于野生型提高了6倍，对于德尔塔提高了8倍，对于奥密克戎提高了14倍。这一水平达到或超过接种三剂mRNA疫苗，或者感染后接种mRNA疫苗的总RBD抗体水平。研究还发现灭活疫苗再加mRNA疫苗加强针，可显著提高特定记忆B和T细胞应答。

2021年1月27日，江苏省疾病和预防控制中心与中国药科大学在《自然—医学》发表一篇Ad5腺病毒载体疫苗和灭活病毒疫苗混打的4期临床试验数据[14]。数据显示，用灭活病毒疫苗初免、Ad5腺病毒载体加强接种的效果最显著，安全性也良好。以上多项研究表明，异源接种的效果及安全性好，且能够诱导出更高水平的免疫应答。2022年2月19日，中国国务院联防联控机制发布会表示，国家卫生健康委已开始部署序贯加强免疫接种，即异源加强接种。

奥密克戎感染病例数猛增，主要是由于病毒对疫苗接种或既往感染者的中和抗体有非常强的免疫逃逸，已有的新冠特异性中和抗体已无法预防感染。在这种情况下，人类目前接种的疫苗能否预防重症就至关重要，这个结果也会对新疫苗研发及疫苗接种策略起到决定性影响。保护人体免于重症的，除了中和抗体之外，记忆性T淋巴细胞、尤其是CD8+T淋巴细胞，起到至关重要的作用。已有三篇文章顯示，记忆性T细胞对奥密克戎的免疫应答得到有效保留。2022年1月31日，南非开普敦大学在《自然》报道了CD8+T细胞有助于避免新冠病毒的侵害，尤其是当中和抗体反应欠佳时[15]。感染和接种疫苗后也有持久的CD8+和CD4+T细胞反应。鉴于CD8+来自于清除病毒感染的T细胞中，因此，细胞免疫可能在疫苗保护感染者免于重症时有重要作用。例如奥密克戎可以显着逃避中和抗体反应，最近的研究表明，腺病毒载体疫苗（Ad26.COV2.S）和BNT162b2分别提供了85%和70%的保护，防止了因奥密克戎变异而住院。

2022年2月2日，美国麻省总医院在《细胞》报道，尽管大部分既往感染和疫苗接种者的T细胞对奥密克戎的应答没有下降，但有21%的受试者的T细胞对奥密克戎S蛋白的应答下降了超过50%[16]。在这些受试者中，效应T细胞的功能减退，并且主要发生在CD8+T细胞中。然而，第三剂加强疫苗接种显着增强了T细胞对奥密克戎 S蛋白的反应。《自然》报道了3剂根据原始野生型设计的疫苗（BNT162b2和mRNA-1273）接种可以有效预防奥密克戎感染重症，很大程度是因为第3剂疫苗接种后，RBD特异性的记忆B细胞效力和分布广度显著增加[17]。接种第2剂后诱导的RBD特异性记忆B细胞在接种第3剂后会持续扩增，同时接种疫苗第3剂后诱导新的记忆B细胞克隆产生。更为重要的是，第3剂接种后使B细胞分泌的抗体具有更高的广谱性和中和活性，尤其是第3剂接种后新诱导的B细胞克隆，这些B细胞分泌的抗体中和活性显著增高。从接种第3剂受试者体内记忆B细胞克隆出的50%中和抗体，可以中和奥密克戎。此外，美国圣路易斯华盛顿大学发表了42名接受BNT162b2接种患者的记忆B细胞应答的研究成果。记忆B细胞反应一般持续6—8个月，这项研究追踪了BNT162b2接种者长达6个月的记忆B细胞应答，发现疫苗接种者有持续的S蛋白特异性记忆B细胞反应。疫苗接种诱导的记忆性免疫细胞长期存在，这对于预防重症有长期而持续的效果，也对能否逐渐回复正常生活有重要的指导意义。

2021年12月30日，NIH更新了新冠病毒引发的肺炎药物治疗指南，建议在轻、中度患者确诊后并有发展成重症风险的情况下，应选择以下一种作为治疗手段。

（1）利托那韦（Paxlovid），这是一种蛋白酶抑制剂类抗病毒药物，由美国辉瑞公司研发，有效率达89%。

（2）单克隆抗体药物Sotrovimab，这是一种单克隆抗体药物，由美国Vir生物科技公司联合英国葛兰素史克制药公司研发。但是，由于Sotrovimab疗法对BA.2子变体作用不大，美国FDA 4月5日表示Sotrovimab不再被授权在美国用于新冠治疗。

（3）瑞德西韦（Remdesivir），又称“人民的希望”，这是一种抗病毒药物。真实世界分析显示，它可以显著降低新冠患者的病死率。研究显示，瑞德西韦3天疗程可以将伴高危风险的轻中症新冠肺炎患者的住院或死亡的风险降低87%。

（4）莫努匹韦（Molnupiravir），这是一种抗病毒药物，由美国默沙东公司研发。它的中期报告显示了极高的有效性，但终期报告却显示，与安慰剂相比，其降低住院或死亡的风险仅为30%。

辉瑞公布并向FDA申报的利托那韦数据发表在《新英格兰医学杂志》[18]，目前利托那韦是唯一可以降低病毒载量的小分子抗病毒药，四大特征支持其更接近“特效药”：①治疗5天，相比对照组，可将病毒载量降低约7.38倍，效果非常显著。②出现症状后3天内给予治疗，新冠患者住院或全因死亡比例降低89%；如果出现症状后5天内治疗，则降低88%。③能降低非高危、未接种疫苗，或者高危已接种疫苗的新冠患者的住院或死亡比例。与安慰剂组相比，其降低非高危未接种疫苗和高危已接种疫苗者的新冠患者的住院或死亡比例达70%，且治疗组无患者死亡。④体外实验显示，能有效抑制奥密克戎的3CL蛋白酶，提示其有潜力保持对奥密克戎的强大抗病毒活性，且除了极高的疗效，其还显示非常安全。在针对其临床试验的不良事件观察中，治疗组和对照组出现的不良事件相当，且大部分是轻度的。2022年2月11日，中国国家药品监督管理局附条件批准了辉瑞的新冠病毒肺炎口服治疗药物利托那韦，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠病毒肺炎患者。

《自然》报道了中国科学院生物物理所王祥喜研究组从3剂灭活病毒疫苗接种者体内分筛出的一组广泛的超强抗体，其对奥密克戎具有良好的中和活性[19]。他们从接种三剂疫苗的受试者中应用单个B细胞方法分离出323个单克隆中和抗体，其中一半能识别RBD，23个可以中和多种VOC突变株，包括对奥密克戎具有良好的中和活性。研究进一步解析了奥密克戎S蛋白和5种上述中和抗体的复合物结构，发现了一个关键的病毒对抗体的逃逸位点G446S，这个突变可以与RBD“右肩”结合，改变局部构象，使抗体-RBD交界面产生更大的结合阻力。这项研究对于了解疫苗接种的有效性具有重要价值，从3剂疫苗接种者体内分离的单抗具有良好活性，具有高度的成药价值。更重要的是，这些广泛超强抗体揭示的基本表位是泛冠状病毒疫苗的良好靶标。

《自然》预印本数据库报道了来自法国巴斯德研究所关于奥密克戎重组变体XD，即德尔塔—奥密克戎重组亚型病毒学特征的研究。研究显示这一毒株免疫逃逸特征为，奥密克戎 BA.1在hACE2小鼠中与ACE2的结合更像德尔塔。除了XA、XB、XC，从XD开始一直到XS的所有亚型都是奥密克戎的重组血清型，即由奥密克戎与其他血清型或奥密克戎的亚型之间形成。这提示奥密克戎的超感染比其他突变株要普遍得多。在传染病学中，如果一个患者在感染一种病原体后痊愈，而后又发生该病原体的从头感染，被称为重复感染。而如果感染尚在进行中，同一种病原体再度侵袭而引起感染，称为超感染，超感染是许多病毒发生重组形成新病毒亚型的机制。奥密克戎易形成超感染，原因这在于其特殊的RBD和S蛋白结构，它们使其他流行毒株感染后的中和抗体不能有效中和奥密克戎，更易于发生超感染。但是新冠病毒的S蛋白是决定其传播能力和感染细胞能力的主要蛋白，因此，携带BA.2 S蛋白的重组型具有绝对的传播优势。

《冷泉港医学展望》发表了一篇关于新型冠状病毒进化方向和病毒适应性变化的综述文章[20]。在新冠病毒内部，根据S蛋白突变，它进化出了具有显著谱系特征的各种突变株，尤其是奥密克戎 BA.2，由于S蛋白的氨基酸突变密集，其在新冠病毒内的谱系中非常独特。突变株的形成主要是通过氨基酸突变，而不是抗原重组导致的，也就是说新冠病毒具有流感病毒抗原漂移的特性，即新冠病毒会发生持续的突变。新的突变株如果要存活在宿主体内，那么就需要在传播能力、致病能力和免疫逃逸之间建立的适应性。奥密克戎传播能力、免疫逃逸能力都极强，但适应性的代价是致病性减弱。然而即使病毒突变再频繁，S蛋白总体而言也趋于保守，因此基于S蛋白全长的已有疫苗3次或以上接种，仍能提供人类预防重症的保护。

《自然》新闻专题指出新冠病毒很可能会引起不同规模的爆发和流行病，就像流感和大多数其他常见的呼吸道感染一样。新冠病毒将有希望走上麻疹之路。感染或疫苗接种提供终生保护，病毒主要在新生儿的基础上传播。也有观点认为新冠病毒很可能与呼吸道合胞病毒的病原体相似，大多数人在出生后的头两年就会被感染，在疫苗的帮助下，它本质上会变成一种儿童病毒。如果逐渐演变成更缓慢地逃避免疫，它可能会变得类似于乙型流感病毒，对比甲型流感病毒，这种病毒的变化速度较慢，传播主要由免疫力较低的儿童感染驱动。新冠病毒对免疫反应的进化速度也将决定多久需要更新一次疫苗。新冠病毒的进化速度比季节性冠状病毒快得多，甚至超过甲型流感病毒。

奥密克戎较德尔塔突变株危害降低。新冠肺炎由流行病转为地方病是人类和自然相互作用的结果。通过高活性药物和非药物公共卫生干预使新冠危害持续降低，是目前人类应对这一传染病的宝贵经验。在过去的三年中，药物开发、生物技术和临床诊治逐步使新冠肺炎低害化。

我们见证着自然和科学的力量。

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