血清sTREM-1水平与重症肺炎合并ARDS患者院内死亡和出院后6个月预后的相关性分析*

颜光寰，王光权，陈公海

海南省琼海市人民医院重症医学科，海南琼海 571400

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是重症肺炎常见的并发症之一，病死率超过40%[1-2]。鉴定潜在的生物标志物有助于早期预测患者的治疗结局，制订个体化治疗方案，改善临床症状。髓样细胞触发受体-1(TREM-1)是近年来发现的一种感染性标志物，存在于中性粒细胞和巨噬细胞/单核细胞表面，是天然免疫反应中的主要效应细胞，能够激发并放大炎性反应。体液中存在的可溶性TREM-1(sTREM-1)是TREM-1的可溶性形式，缺乏活化吞噬细胞释放的跨膜和细胞内结构域。检测血清sTREM-1被证实可用于预测重症肺炎患者的预后[3]。此外，肺炎严重指数(PSI)是一个判断肺炎严重程度的评分系统，与肺炎患者的治疗结局有关[4]。然而，到目前为止，尚缺乏血清sTREM-1联合PSI在预测重症肺炎合并ARDS患者预后方面的研究。本研究评估了血清sTREM-1对判断重症肺炎合并ARDS患者住院死亡和出院后6个月预后的潜在临床价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年7月1日至2020年6月30日本院收治的56例成年(年龄≥18岁)气管内插管的重症肺炎合并ARDS患者，其中男25例、女31例，年龄34～89岁。所有患者符合美国感染疾病协会/美国胸科协会制定的关于社区感染性肺炎(CAP)和重症肺炎的诊断标准[5]；ARDS定义为动脉血氧分压/吸入氧(PaO2/FiO2)<200 mm Hg[6]。已知患有结核病或严重免疫抑制的患者，例如感染人类免疫缺陷病毒及接受实体器官或骨髓移植的患者，均被排除在本研究之外。此外，排除肺水肿、肺栓塞、医院获得性肺炎或其他恶性肿瘤、肝肾功能不全患者。本研究经本院伦理委员会批准，并获得患者或其法定代理人的书面知情同意。根据患者在住院期间的预后情况，纳入的56例患者分为死亡组(16例)和存活组(40例)。另外根据存活组患者出院后的生活自理能力分为生活依赖亚组(15例)和生活独立亚组(25例)：在出院后6个月的随访中，如果患者的 Barthel 指数≤40分[7]，则被归类为6个月生活依赖亚组，否则被归类为6个月生活独立亚组。Barthel 指数是一种评估日常生活中基本活动能力的临床工具，评估内容包括自主进食、活动、爬楼梯、穿衣、使用厕所及自制项目，评分范围从0分(完全依赖)到100分(完全自主)，≤40分则表示重度功能障碍，生活依赖明显。

1.2方法

1.2.1研究方法 所有患者在入院后进行重症肺炎相关的标准治疗，包括抗感染、抗休克、对症支持治疗(呼吸支持、营养支持)、纠正内环境酸碱平衡等。治疗期间观察患者情况，并记录患者人口资料(年龄、性别)、合并基础疾病(糖尿病、高血压、脑血管疾病、冠心病)、初始PaO2/FiO2值，并在入住呼吸重症监护室(RICU)后第1天和第3天前瞻性地评估了序贯器官衰竭评估(SOFA)、急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分；另外，对每例患者的血液标本进行检查，包括C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、D-二聚体、乳酸、白细胞计数(WBC)、血小板计数、血红蛋白、血清sTREM-1等。

1.2.2观察指标

1.2.2.1血清sTREM-1水平检测 患者入院后第1天和第3天，抽取静脉血5 mL保存在装有抗凝剂的采血管中，在采集后1 h内4 ℃、3 000 r/min下离心15 min。将样品立即储存在1.5 mL的微量离心管中，直到用于分析。用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清sTREM-1水平，ELISA试剂盒购自美国R&D Systems公司。

1.2.2.2PSI 参考文献[8]，根据人口统计学、并发症、体格检查、放射学和入院第1天的实验室数据，用PSI评估肺炎的严重程度。PSI=年龄+危险因素得分总和(女性减10分)，PSI得分为-10～285分，总分越高，肺炎越严重。根据30 d内死亡的风险，患者被分为低或中度风险(≤90分，PSI Ⅰ～Ⅲ)或高严重风险(>90分，PSI Ⅳ～Ⅴ)。

2 结 果

2.1死亡组和存活组临床资料比较 死亡组入院第3天CRP、PCT水平高于入院第1天(P<0.05)。与存活组比较，死亡组患者入院第1、3天SOFA评分、APACHEⅡ评分及入院第3天CRP、PCT水平明显高于存活组，差异均有统计学意义(P<0.05)。死亡组和存活组患者年龄、性别构成、吸烟史、Charlsons合并症指数及入院后WBC、血小板计数、血红蛋白、D-二聚体、乳酸水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 存活组和死亡组临床资料比较[ M(P25～P75)或n(%)或

组别nAPACHEⅡ(分)第1天第3天CRP(mg/L)第1天第3天存活组4024.15±5.3623.28±5.49234.34(155.20～277.01)155.86(91.41～212.84)∗死亡组1636.00±7.7639.13±5.98201.66(155.20～285.64)352.80(246.50～593.88)∗Z或χ2或t-6.545-9.517-0.551-4.879P<0.001<0.0010.584<0.001

组别nPCT(ng/L)第1天第3天WBC(×109/L)第1天第3天存活组408.81(7.64～10.76)6.00(5.19～8.68)∗6.26(4.79～8.08)6.72(5.41～8.76)死亡组169.14(7.85～11.40)11.09(7.55～14.12)∗5.24(4.69～8.78)6.03(5.62～7.15)Z或χ2或t-0.696-3.845-0.653-0.526P0.497<0.0010.5140.599

组别n血小板计数(×109/L)第1天第3天血红蛋白(g/L)第1天第3天存活组40265.50(214.25～317.0)247.50(213.50～338.50)134.58±27.31135.55±26.00死亡组16235.00(186.25～328.75)191.50(130.00～258.50)130.19±22.09126.25±33.34Z或χ2或t-0.417-1.7140.5711.114P0.6770.1070.570.27

组别nD-二聚体(mg/L)第1天第3天乳酸(mg/L)第1天第3天存活组404.43(3.91～5.05)5.54(4.79～6.23)22.45(19.00～30.20)33.20(31.15～36.20)死亡组165.03(4.24～5.45)5.63(4.68～6.32)35.65(32.80～32.95)35.50(30.60～38.70)Z或χ2或t-0.378-0.872-0.471-1.233P0.8220.3140.7050.212

2.2死亡组和存活组血清sTREM-1水平以及PSI比较 死亡组入院后第3天血清sTREM-1水平高于入院第1天(P<0.05)。死亡组入院第3天血清sTREM-1水平及PSI>90分的患者比例均高于存活组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3死亡组患者血清sTREM-1水平与CRP、PCT水平的关系 经Pearson相关分析，死亡组患者第3天血清sTREM-1水平与CRP、PCT水平呈正相关(r=0.352、0.317，P<0.001)。

2.4单因素和多因素Logistic回归分析 将表1、表2中差异有统计学意义的一些指标纳入危险因素分析，包括患者入院第3天和第1天SOFA评分的比值，入院第3天和第1天APACHEⅡ评分的比值，第3天血清CRP、PCT、sTREM-1水平及PSI，进行Logistic分析，以是否发生院内死亡作为因变量(发生=1，未发生=0)。经多因素分析，显示第3天血清CRP、PCT、sTREM-1水平升高及高PSI都是重症肺炎合并ARDS患者发生院内死亡的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

2.5存活组患者血清sTREM-1水平及PSI与出院后6个月预后的关系 生活依赖亚组患者第3天血清sTREM-1水平及PSI>90分患者比例均显著高于生活独立亚组，差异均有统计学意义(P<0.05)。经ROC曲线分析，入院第3天血清sTREM-1水平联合PSI预测重症肺炎合并ARDS患者出院后6个月预后的曲线下面积为0.848(95%CI:0.727～0.969)，灵敏度和特异度分别为66.7%和92.0%。见表4和图1。

图1 存活组患者入院第3天血清sTREM-1水平及PSI预测患者出院后6个月预后的ROC曲线

表2 存活组和死亡组血清sTREM-1、PSI比较

表3 单因素和多因素Logistic回归分析影响重症肺炎合并ARDS患者发生院内死亡的临床因素

表4 幸存者生活依赖亚组和生活独立亚组血清sTREM-1水平及PSI比较

3 讨 论

肺炎是呼吸科常见的感染性疾病，超过1/10的肺炎患者会发生疾病恶化，重症肺炎者多会累及其他组织和器官，从而发生ARDS等并发症，导致患者院内死亡或远期预后不良。在本研究中，重症肺炎合并ARDS患者的病死率达到28.57%，经Logistic模型分析，第3天血清CRP、PCT、sTREM-1水平升高及高PSI都是重症肺炎合并ARDS患者发生院内死亡的独立危险因素，这些指标升高预示着患者短期预后不良；此外，生活依赖亚组患者第3天血清sTREM-1水平及PSI>90分患者比例均显著高于生活独立亚组，说明血清sTREM-1水平升高与重症肺炎合并ARDS患者的院内死亡及出院后6个月预后不良都有一定关联。

重症肺炎患者住院时间、病死率都显著高于轻症肺炎患者，对重症肺炎患者的早期识别有利于改善患者预后，减轻经济负担，避免医疗资源浪费。TREM-1是一种与炎症相关的炎症激发受体。在正常机体中，常常无法检测到sTREM-1水平；在肺炎等病理条件下，TREM-1加剧炎性反应，sTREM-1脱落到体液中，因此可在体液中检测到。近年多项研究显示，血清sTREM-1水平与肺炎患者的预后显著相关[9]。sTREM-1在缺氧等情况下，血管内皮细胞受损，并伴随大量炎症因子释放，可加剧疾病进展，促进并发症或者不良预后的发生。此外，血清sTREM-1在某些情况下，可作为预测疾病的生物标志物。比如：在新生儿呼吸机相关肺炎(VAP)中，发病72、120 h后患儿血清中的sTREM-1水平明显上升，ROC曲线结果显示血清sTREM-1对新生儿VAP具有较高的预测价值[10]。这与本研究结果类似，在本研究中，死亡组患者入院第3天血清中sTREM-1水平显著高于存活组患者，且血清sTREM-1水平与CRP、PCT呈正相关，说明高浓度sTREM-1反映了机体处于高炎症状态，检测第3天血清sTREM-1水平有助于预测患者的院内死亡风险。

此外，PSI作为常见的肺炎预后以及感染程度预测指标，与短期内患者病死率、预后显著相关。AKAGI等[11]就证明了PSI是独立预测CAP预后的影响因素。PSI对ICU重症CAP患者死亡的预测灵敏度和特异度可达92.4%、56.2%[12]。但在一些地方PSI评分也存在一定限制，例如：其评分过程复杂，因此在急诊科和基层医疗机构接受度比较低；在评估年轻肺炎合并有呼吸衰竭的患者时，不够准确；同时其对于评估患者是否需要入住ICU时表现出较低的诊断价值[13]。而联合其他的生物标志物一起诊断可以改善PSI单独诊断时的缺点。本研究也证明了这一点。

炎症加剧可能是导致重症肺炎合并ARDS患者死亡的重要原因。SOFA、APACHEⅡ评分是临床上常用的ICU病情严重程度判断指标，其评分与严重程度有关[14-15]。乳酸是机体缺氧缺血情况下的无氧代谢产物[16]，PCT、CRP属于急性期炎症标志物，在本研究中发现血清CRP、PCT水平升高也是影响重症肺炎合并ARDS患者发生院内死亡的独立危险因素，但是这些指标均存在一定的个体差异性及检测窗口较窄的问题。在本研究中，第3天血清sTREM-1水平升高也是患者院内死亡的独立危险因素，并且对于存活组患者，出院6个月后生活依赖亚组患者第3天血清sTREM-1水平及PSI>90分患者比例均显著高于生活独立亚组，因此本研究推测入院第3天血清sTREM-1对于重症肺炎合并ARDS患者短期死亡及出院后6个月预后不良都有一定的预警价值。曾有研究指出，较高的sTREM-1水平可能是由持续的炎症、健康状况不佳和营养不良造成的，这些因素也被证明与肌肉质量低或肌肉加速丧失有关[17]。这也解释了sTREM-1是预测重症肺炎合并ARDS患者生活依赖性的一个重要生物标志物。

综上所述，血清sTREM-1是重要的炎症指标，水平升高是重症肺炎合并ARDS患者院内死亡的独立危险因素；此外联合检测入院第3天时血清sTREM-1水平和PSI对于重症肺炎合并ARDS患者出院后6个月预后不良有一定的预警价值。但是，本研究仍然存在一些局限性，例如：研究样本量太小；并不是每例患者都能在出院后随访1年以上，失访率较高，导致只能分析出院后6个月的随访数据。