瑞马唑仑与丙泊酚应用于无痛胃肠镜安全性及有效性Meta分析

刘 鹏，梁 贇，张闪闪，高子军，高 巍，董补怀

(1.西安医学院，陕西 西安 710068；2.西安交通大学附属红会医院手术麻醉科，陕西 西安 710054；3.西安交通大学第一附属医院手术麻醉科，陕西 西安 710061)

丙泊酚是目前临床上用于麻醉镇静的常用药物之一，具有起效快、效能好等优点，在临床上得到广泛应用。由于丙泊酚能够抑制循环系统[1]，容易引起低血压、心率减慢等不良反应，尤其是危重患者更为明显。瑞马唑仑是我国自主研发的麻醉镇静药，属于苯二氮卓类麻醉药，表现为短效的γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体激动剂，通过调节受体系统抑制脑内神经元活动[2]。前期临床研究表明，瑞马唑仑对循环影响较小。因此，本研究通过Meta分析比较瑞马唑仑与丙泊酚用于无痛胃肠镜方面的优劣，为后期临床使用提供一定的参考与指导。

1 资料与方法

1.1 资料来源 对考克兰图书馆(Cochrane Library)、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、维普中文期刊全文数据库(VIP)、万方数据知识服务平台(Wanfang Data)、PubMed文献数据库、Embase数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)进行计算机检索，搜索比较瑞马唑仑与丙泊酚应用于无痛胃肠镜的随机对照文献资料，日期为数据库建立至2022年2月。同时，查看纳入文献的参考文献部分，以免遗漏相关研究。中文检索词包括瑞马唑仑、丙泊酚、异丙酚、无痛胃镜、无痛肠镜、无痛胃肠镜、无痛上消化道镜。英文检索词包括remimazolam、CNS7056、remimazolam、propofol、gastroscope、enteroscope、gastrointestinal endoscopy、upper gastrointestinal endoscopy。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准：①研究类型为瑞马唑仑和丙泊酚用于无痛胃肠镜检查的随机对照试验，语种限定为中文和英文。②研究对象为需要接受麻醉的无痛胃镜、肠镜、胃肠镜患者，性别、年龄、国籍不限。③试验组采用瑞马唑仑为麻醉药物，联合或者不联合阿片受体激动剂。对照组以丙泊酚为麻醉药物且配伍相同的药物。④结局指标：给药后患者的平均动脉压(MAP)、心率(HR)变化情况，各组患者镇静成功率，低血压、注射痛、呼吸抑制发生率，给药后患者入睡时间(首次给药后睫毛反射消失)、苏醒时间(末次给药后患者清醒时间)、达到离室标准时间(离开麻醉恢复室标准[3])。

1.2.2 文献排除标准：①相关文献质量明显偏低；②相关数据缺乏且无法与原研究者联系获得数据的文献；③文献综述、动物试验及非随机对照试验；④结局指标不符合本研究要求；⑤语言类型非中、英文。

1.3 文献筛选与资料提取 由评价者A、B遵循纳入与排除标准，阅读纳入研究的篇名、摘要等，剔除明显无关联的研究，获得最终纳入与排除情况。由2名评价者交叉核对，出现分歧则交由评价者C商榷；同时阅读相关文献的参考文献，以免遗漏。提取纳入研究的主要信息，如作者、年份、干预情况、样本量、观察指标等。

1.4 文献质量评价 由上述2名评估者独立分析纳入研究的偏倚风险，并交换核查结论。使用Cochrane手册建议的工具进行偏倚风险评价，内容包括随机法、分配隐藏、盲法实施、结果数据、选择性报告结果、其他偏倚来源。

1.5 统计学方法 采用Rev Man 5.4统计学软件进行分析处理。使用比值比(OR)及95%可信区间(CI)计算二分类变量；用均数差(MD)及其95%CI表示连续变量。采用I2检验判断纳入研究间的异质性，当I2≤50%、P≥0.1 时认为各研究间不存在显著异质性，选择固定效应模型进行分析；当I2>50%且P<0.1时认为各研究间存在显著异质性，采用随机效应模型进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过检索获得文献72篇，按照流程图以及纳入与排除标准，最终纳入文献14篇[4-17]。文献筛选流程图见图1，纳入文献基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价 纳入文献均涉及“随机”，其中11项研究[4,6-8,10-16]记录了随机的具体方案，5项研究[4,6,9-12,15]提及了分配隐藏，其余为不清楚风险。所有研究的结局资料完整。纳入文献风险偏倚见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 循环指标变化：6项研究[4-9]评估了给药后患者血压变化情况，共计548例，试验组和对照组各274例，纳入研究异质性明显(I2=95%，P<0.00001)，选择随机效应模型，Meta分析结果显示麻醉诱导后瑞马唑仑组MAP明显高于丙泊酚组(MD=10.05，95%CI：3.93～16.18，P=0.001)，见图3。5项研究[5-9]记录了麻醉后患者HR变化情况，共计464例，试验组和对照组各232例，纳入研究间异质性显著(I2=97%，P<0.00001)，选择随机效应模型，Meta分析显示给药后试验组与对照组HR比较差异无统计学意义(MD=0.29，95%CI：-6.8～7.38，P=0.94)，在对其进行敏感性分析并排除1项研究[9]后结果显示，试验组HR显著高于对照组(MD=5.1，95%CI：0.43～9.76，P=0.03)，表明该项研究可能是异质性来源，见图4。9项研究[4,6-7,10-15]记录了低血压发生率，共计1446例患者，试验组760例，对照组686例，各研究间异质性较小(I2=36%，P=0.13)，选择固定效应模型，Meta分析结果显示瑞马唑仑组低血压发生率低于丙泊酚组(OR=0.25，95%CI：0.19～0.32，P<0.00001)，见图5。

表1 纳入文献基本信息

图2 纳入文献偏倚风险图

图3 瑞马唑仑与丙泊酚用于无痛胃肠镜麻醉后MAP比较情况森林图

图5 瑞马唑仑和丙泊酚用于无痛胃肠镜麻醉低血压发生率比较森林图

2.3.2 镇静成功率：6项研究[4,6,11-12,14-15]报道记录了镇静成功率，共计736例患者，试验组386例，对照组350例，纳入研究间异质性不明显(I2=0%，P=0.50)，选择固定效应模型分析，Meta分析结果显示试验组镇静成功率与对照组比较差异无统计学意义(OR=0.12，95%CI：0.02～0.99，P=0.05)，见图6。

图6 瑞马唑仑和丙泊酚用于无痛胃肠镜镇静成功率比较的森林图

2.3.3 呼吸抑制发生率：9项研究[4-8,10-11,13,16]报道了呼吸情况，共计1466例，试验组754例，对照组712例，各研究间无明显异质性(I2=0%，P=0.77)，运用固定效应模型，Meta分析结果显示瑞马唑仑组呼吸抑制发生率明显低于丙泊酚组(OR=0.18，95%CI：0.12～0.29，P<0.00001)，见图7。

图7 瑞马唑仑和丙泊酚用于无痛胃肠镜比较呼吸抑制发生率的森林图

2.3.4 入睡时间：9项研究[4-5,7-9,11,15-17]记录了麻醉诱导后入睡时间情况，共计1098例，试验组536例，对照组562例，纳入文献间异质性较为显著(I2=97%，P<0.00001)，选择随机效应模型，Meta分析结果显示瑞马唑仑组患者入睡时间与丙泊酚组比较差异无统计学意义(MD=9.29，95%CI：-0.24～18.81，P=0.06)，见图8。

2.3.5 苏醒时间：11项研究[4-9,11,13-16]记录了患者苏醒时间，共计1278例，试验组660例，对照组618例，纳入文献间异质性较为显著(I2=95%，P<0.00001)，选择随机效应模型，Meta分析结果显示瑞马唑仑组苏醒时间明显短于丙泊酚组(MD=-1.65，95%CI：-2.54～-0.76，P=0.0003)，见图9。

图9 瑞马唑仑和丙泊酚用于无痛胃肠镜比较苏醒时间森林图

2.3.6 达到离室标准时间：7项研究[5-8,11,13,17]记录了患者离室时间情况，共计1002例，试验组507例，对照组495例，纳入文献间异质性较为显著(I2=96%，P<0.00001)，选择随机效应模型，Meta分析结果显示瑞马唑仑组达到离室标准的时间明显短于丙泊酚组(MD=-4.3，95%CI：-8.46～-0.13，P=0.04)，见图10。

图10 瑞马唑仑和丙泊酚用于无痛胃肠镜比较离室时间的森林图

2.3.7 注射痛发生率：10项研究[4-6,8,10-15]记录了注射痛发生情况，共计1358例，试验组716例，对照组642例，纳入文献间未发现明显异质性(I2=0%，P=0.46)，选择固定效应模型，Meta分析结果显示瑞马唑仑组注射痛发生率明显低于丙泊酚组(OR=0.02，95%CI：0.01～0.05，P<0.00001)，见图11。

2.4 发表偏倚分析 根据瑞马唑仑和丙泊酚用于无痛胃肠镜苏醒时间比较结果绘制漏斗图(图12)，发现左右对称不太良好，表明可能存在一定的发表偏倚。

3 讨 论

本次Meta分析结果显示，麻醉诱导后瑞马唑仑组循环指标、呼吸抑制及注射痛发生率、苏醒时间明显优于丙泊酚组，而镇静成功率及入睡时间比较差异无统计学意义。以上观察指标颇受临床医师的重视，其结果也提供了较高的指导价值。同时，基于瑞马唑仑的药代学、药动学以及前期国内外临床研究，对于危重症患者，如ICU长期机械通气镇静、血流动力学不稳、肝肾功等多器官功能障碍患者，瑞马唑仑均能实现快速可逆的镇静，即使长时间输注后也不会产生药物蓄积、输注综合征等不良反应[18]。

丙泊酚是临床常用全麻药之一，但由于对血管张力的抑制[1]，静脉诱导后常出现血压低、心率慢等不良反应，美国麻醉医师协会(ASA)分级越高，导致低血压的可能性就越大[19]。这些不利事件不仅让临床医师在使用丙泊酚时更加谨慎，更给围手术期管理、患者苏醒以及术后康复带来了巨大挑战。

图11 瑞马唑仑和丙泊酚用于无痛胃肠镜比较注射痛发生率的森林图

图12 瑞马唑仑和丙泊酚比较苏醒时间的漏斗图

本次Meta分析从循环指标、镇静成功率、呼吸抑制、苏醒时间等方面进行了分析比较，结果都显示瑞马唑仑用于麻醉诱导镇静安全且有效，能够平稳地完成麻醉镇静，在一定程度上降低了围手术期低血压等不良事件的发生。目前使用的丙泊酚还存在注射痛等不良反应[20-21]。有研究[22]认为丙泊酚乳液包括水合状态和脂质包绕状态，注射痛主要由水合状态中丙泊酚的浓度较高引起。有文献[23-24]报道该问题在国外成人的发生率为28%～90%，儿童为28%～85%，甚至可能更严重。一项对患者和麻醉医师的问卷调查发现其发生率居第7位[25]，这无疑会增加成人和儿童的心理负担，加重紧张、焦虑情绪，这些负面情绪在一定程度上会影响患者预后，甚至降低其生活质量，继而使其陷入不良循环[26]。王古岩[27]提出，麻醉医生的围手术期麻醉方案应包括人文部分，着重消除患者围手术期的恐惧、焦虑等不良心理反应。本次Meta分析显示，瑞马唑仑组注射痛发生率明显低于丙泊酚组，很好地解决了注射痛的发生及其带来的困扰，也从人文角度缓解了患者的不良情绪。

瑞马唑仑是一种酯基类药物，与咪达唑仑不同之处在于分子结构上的设计，在体内被广泛存在的组织羧酸酯酶迅速水解成一种非活性代谢物唑仑丙酸(CNS 7054)[2]，其代谢不依赖于器官功能。有研究[28]证实，手术时间的长短或瑞马唑仑总剂量对术后苏醒及拔管时间无影响，同时指出年龄并不是影响拔管时间或产生足够镇静所需的稳定输注速率的因素，即年龄对瑞马唑仑的药代动力学并没有影响[29]，这一潜在作用为老年患者麻醉提供了巨大的优势和临床使用前景。研究[29]表明，瑞马唑仑是普通人群用于围手术期镇静的合适方案，即使有严重并发症(ASA Ⅲ级)的患者，低剂量的瑞马唑仑也是安全的。其次，瑞马唑仑能够被氟马西尼拮抗逆转，及时终止麻醉镇静，使患者的生命体征迅速恢复至基线水平。以上的各种特点为瑞马唑仑的推广及临床危重患者的使用提供了无限的前景。另外，瑞马唑仑目前在全麻插管的临床研究数据较少，相较而言在无痛内镜方面稍多。一项Meta分析[30]比较了瑞马唑仑、咪达唑仑、丙泊酚用于无痛内镜检查方面的优劣，结果表明瑞马唑仑是一种安全有效的镇静药，适用于内镜手术患者，其镇静效果显著高于咪达唑仑，略低于异丙酚，但其对呼吸和循环的抑制作用小于上述药物。

综上所述，与丙泊酚相比，瑞马唑仑用于无痛胃肠镜检查，血流动力学更稳定，苏醒时间和离室时间更短，注射痛、低血压、呼吸抑制发生率更低，麻醉诱导的入睡时间和成功率相当。但是本次分析也有一定的局限性：①由于纳入文献有限，尚需要更多的临床研究证实；②对于危重症患者的麻醉镇静及临床应用，需要后续对其进行进一步的高质量研究分析；③瑞马唑仑和丙泊酚的使用剂量以及复合药物略有不同，最终结果可能会受到影响；④部分纳入研究的质量偏低，存在着一定的异质性；⑤本次分析未能得出瑞马唑仑的最佳使用剂量及给药方式，但是基于瑞马唑仑的药代学和药动学符合标准的药物三室效应模型，有人认为靶控输注可能更有利于瑞马唑仑的使用；⑥因国外相关研究较少，故纳入文献大多为中文，英文仅有2篇。