孤独症谱系障碍儿童血清激素水平对照研究

何伟军 熊喜悦 娄明星 彭颖 王益超

湖南省妇幼保健院儿童康复科，长沙 410008

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一组起病于儿童早期，以社交障碍、狭隘兴趣与刻板行为为主要特征的神经发育障碍性疾病［1］，严重影响患者的身心发育，至今尚无明显有效针对性治疗方法，是一个世界性难题。近十年ASD发病率增长迅速，美国疾病预防控制中心（CDC）2018年发布ASD患病率的最新统计数据为1∕59［2］，国内目前还没有大型ASD流行病学研究，只有部分城市做了流行病学调查，患病率为（19.8～63.7）∕10 000［3-6］。ASD社会致残率较高，给越来越多的ASD患者和家庭带来巨大的经济压力和精神负担［7］。ASD发病具有明显的性别差异，男女患病率为（3～4）∶1［8-9］。性别因素在ASD发病中的作用越来越受到研究者的注意。近几年，国内外学者开始研究激素与ASD发病之间的关系，已经成为新的研究热点［10-13］。本研究通过分析ASD患儿血清孕酮（progesterone，P）、睾 酮（testosterone，T）、促 黄 体 生 成 素（luteinizing hormone，LH）、卵 泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、生长激素（growth hormone，GH）、皮质醇激素（cortisol hormone，CORT）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平并与发育正常儿童进行对照，旨在进一步探讨ASD儿童与正常发育儿童血清激素水平的差异，以期为ASD病因学以及发病机制研究和临床康复提供新的思路和方向。

对象与方法

1、研究对象

1.1 、一般资料 随机选取2018年6月至2020年12月期间湖南省妇幼保健院门诊就诊的ASD儿童120例为ASD组，其中男68例，女52例，月龄24～108个月。在幼儿园招募正常发育儿童120例为对照组，其中男68例，女52例，月龄24～109个月。两组儿童月龄经Kolmogorov-Smirnov检验，均不符合正态分布（P＜0.05），采用Wilcoxon秩和检验，计量资料采用中位数（第25百分位数，第75百分位数）表示，ASD组月龄为50（36，63）个月，对照组月龄为54（39，64）个月，两组月龄差异无统计学意义（Z=0.412，P=0.680）。所有入组ASD儿童内分泌结果均为回顾性分析，并经由研究单位的伦理委员会审核批准豁免知情同意；对照组儿童均由监护人签署知情同意书，并经由研究单位的伦理委员会审核批准。伦理批件号：快202007号。

1.2 、ASD组纳入标准与排除标准（1）符合美国《精神障碍诊断和统计手册》（第五版）［14］ASD诊断标准，由具有10年以上临床经验的高级职称医生进行诊断；（2）排除性腺相关疾病；（3）近6个月未服用过外源性激素药物、抗癫痫药物、抗精神病药物等可能影响内分泌水平的药物［15］。

1.3 、对照组纳入标准与排除标准（1）知晓本研究内容，签署知情同意书；（2）青春前期非肥胖儿童［16］；（3）排除性腺相关疾病；（4）近6个月未服用过外源性激素药物、抗癫痫药物、抗精神病药物等可能影响内分泌水平的药物［15］。

2、血清激素检测方法

早晨8点抽取空腹外周静脉血约2 ml，离心分离血清后保存于-80℃冰箱中待测。应用电化学发光法检测血清P、T、LH、FSH、GH、CORT、ACTH水 平，检 测 仪 器 为 罗 氏Cobas8000全自动电化学发光分析仪，检测试剂盒由罗氏公司提供。具体操作严格按试剂盒说明书进行。检测指标参考区间如下：P0.159～1.120 nmol∕L，T男孩0.087～27.760 nmol∕L、女孩0.087～1.530 nmol∕L，LH男孩0.3～2.8 IU∕L、女孩0.1～4.0 IU∕L，FSH男孩0.5～4.5 IU∕L、女孩0.4～6.9 IU∕L，GH男孩0.094～6.290μg∕L、女 孩0.120～7.790μg∕L、CORT 101.2～535.7 nmol∕L、ACTH 7.0～65.0 pg∕ml。

3、统计学分析

使用SPSS 20.0统计软件，计量资料经Kolmogorov-Smirnov检验，两组数据均不符合正态分布（P＜0.05），计量资料采用中位数（第25百分位数，第75百分位数）表示，采用Wilcoxon秩和检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、ASD组与对照组血清激素水平比较

ASD组血清P、LH、CORT、ACTH水平高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），两组T、FSH、GH水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 ASD组与对照组血清激素水平比较[M（P25，P75）]

2、ASD组不同性别患儿血清激素水平比较

ASD组女性患儿血清FSH、GH水平显著高于男性患儿，差异均有统计学意义（均P＜0.05），不同性别患儿血清P、T、LH、CORT、ACTH水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 不同性别ASD儿童血清激素水平比较[M（P25，P75）]

3、不同性别ASD组与对照组血清FSH和GH水平比较

不同性别ASD组与对照组血清FSH和GH水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 不同性别ASD组与对照组血清FSH和GH水平比较[M（P25，P75）]

讨 论

目前ASD的病因以及发病机制尚未完全阐明，临床研究显示其发病可能与遗传、环境等因素关系密切［17-21］，有研究显示神经内分泌与ASD病因学有密切关系［22-25］。激素是由内分泌腺或器官组织的内分泌细胞合成和分泌的高效能生物活性物质，是组成人体内环境的重要物质，不仅对维持机体稳态、调节新陈代谢、促进生长发育、调节生殖等方面具有重要的作用［26］，对神经系统的发育同样具有重要的调节作用［27］。有研究显示T会对人类的攻击性、社会交往、冲动性等方面产生一定的影响［28］，雌激素能诱导神经突触的形成，促进星状胶质细胞发育，对神经元具有重要的保护作用［29-30］。同时，性激素还可以对多个基因的转录水平进行调控，雌激素可以与其核受体ER-α、ER-β结合形成异二聚体，这种二聚体作为转录因子与靶基因的雌激素反应元件（ERE）结合，起到调节基因表达的作用［31］。同雌激素类似的原理，雄激素也可以与其受体（AR）结合形成雄激素-AR复合二聚体，这种二聚体作为转录调节因子与靶基因的雄激素反应元件（ARE）结合，起到调节基因表达的作用［32］。此外，有研究显示ASD患儿存在易感基因甲基化异常［33-34］，甲基化水平升高容易导致基因表达功能的下降［35］，而性激素可以调节某些基因的甲基化状态，进而调节基因的转录水平［36］。

本研究发现ASD儿童血清P、LH分泌水平明显高于对照儿童，与张英等［37］研究结果基本一致；除此之外，我们还发现ASD儿童血清CORT、ACTH分泌水平也明显高于对照儿童，进一步补充了ASD儿童内分泌指标临床特点。由于ASD儿童具有显著性别差异患病的特点，为排除性别因素对两组儿童激素水平比较的影响，我们将ASD儿童按性别分类后比较各指标，结果发现ASD儿童血清P、T、LH、CORT、ACTH与对照儿童没有显著差异，进一步说明ASD儿童血清P、LH、CORT、ACTH水平升高并非由性别因素影响所致，很可能在ASD共病、伴随症状甚至主病发病的过程中起到了关键作用，也可能与ASD众多临床亚型特点有相关性，其作用机制值得进一步深入研究，可能为ASD早期筛查、减少误诊漏诊［38］以及临床康复提供新的思路和方向。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突