清热解毒化瘀法治疗前列腺癌根治术后生化复发的临床研究

郑展，陆琪俊，王立芳，邓海滨，王中奇，徐振晔

上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，上海 200032

前列腺癌是美国最常见的男性恶性肿瘤，是男性癌症死亡的第2大原因[1]。近年来，前列腺癌在我国的发病率和死亡率明显上升。2015年全国肿瘤登记显示，前列腺癌位居男性恶性肿瘤发病率第6位以及恶性肿瘤死亡率第10位，已居中国男性泌尿生殖系统恶性肿瘤发病第一位[2]。根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）是治疗局限性前列腺癌的最有效方法，但由于局灶残留、远处微转移等因素，根治术后约有15～45%的患者会出现生化复发（biochemical recurrence，BCR）[3]。前列腺癌根治术后连续两次血清前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）水平高于0.2ng/mL定义为生化复发，生化复发的前列腺癌可进展为转移性或致死性的去势抵抗性前列腺癌（castration refractory prostate cancer，CRPC）。因此，前列腺癌BCR一直是前列腺癌研究的热点和难点。

目前治疗前列腺癌术后BCR的方法主要有内分泌治疗和放化疗，而这些疗法会引起雄激素缺乏综合征，膀胱直肠损伤，骨髓抑制，肝肾损害等毒副作用。近年来，中医药疗法以其独特的理论和功效，在前列腺癌治疗中的应用日渐增多[4-5]。郑展课题组以清热解毒、化瘀抗癌立法，治疗前列腺癌根治术后BCR获得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月至2021年6月于上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科治疗的36例前列腺癌根治术患者为研究对象。

1.2 病例选择标准

纳入标准：①接受前列腺癌根治术，术后病理与前列腺穿刺活检一致，均为前列腺癌；②术后连续两次PSA＞0.2 ng/mL；③初治患者；④ECOG评分在0～2分；⑤患者知情同意研究方案，并能配合长期随访。排除标准：①有严重肝、肾、心脏功能不全者，或合并严重并发症明显影响治疗和预后者；②合并免疫系统疾病者；③术前接受过内分泌治疗或放射治疗；④影像学检查排除临床复发、转移或术后残留；⑤术后在生化复发前接受内分泌治疗等相关治疗；⑥同时合并其他部位肿瘤；⑦无完整随访病例的患者。

1.3 治疗方法

患者给予清热解毒化瘀方治疗，水煎，每日1剂，每次200 mL，每日2次口服，连续服用3个月。清热解毒化瘀方基本方：红藤15 g，败酱草15 g，蛇莓15 g，当归12 g，川芎15 g，莪术15 g，王不留行15 g。辨证加减：气虚加生黄芪、白术；小便不利加石韦、扁蓄；大便困难加制大黄、火麻仁；口舌干燥加北沙参、生地；骨骼疼痛加透骨草、骨碎补；小腹胀痛加延胡、香附；食欲不振加鸡内金、灵芝。中药均由上海中医药大学附属龙华医院中药房质量控制和提供。全程无联合使用内分泌治疗和放化疗。

1.4 疗效标准

1.4.1 血清肿瘤标志物

分别于治疗前后检测所有患者PSA水平。治疗后PSA＜0.2为中药有效病例，中药有效率（%）=有效例数/总病例数×100%。

1.4.2 药物安全性

分别于治疗前后检测所有患者血常规和肝肾功能。

1.4.3 国际前列腺症状评分（I-PSS）

总评分范围是0～35分，分为轻、中、重三个类型。0～7分为轻度症状，8～19分为中度症状，20～35为重度症状。显效：症状明显改善，积分减少≥70%；有效：症状有好转，积分减少≥30%；无效：症状无明显改善，积分减少不足30%。总有效率=（显效例数＋有效例数）/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料用±s表示，符合正态分布，方差齐者用t检验，不符合正态分布者用秩和检验。计数资料采用χ2检验，等级资料如临床疗效的比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究对象平均年龄为（63.25±8.13）岁，其他一般资料见表1。

表1 一般资料Table 1 General information

2.2 肿瘤标志物水平变化情况及治疗后有效率

患者治疗后血清肿瘤标志物PSA水平较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。36位患者治疗后PSA＜0.2的病例数为32例，中药有效率为88.9%，见表2。

表2 治疗前后肿瘤标志物变化情况比较（±s）Table 2 Changes of tumor markers before and after treatment（±s）

表2 治疗前后肿瘤标志物变化情况比较（±s）Table 2 Changes of tumor markers before and after treatment（±s）

组别治疗前治疗后PSA（ng/mL）0.564±0.206 0.178±0.114

2.3 血常规和肝肾功能变化情况

患者治疗后白细胞、血红蛋白、血小板、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、肌酐水平均在正常区间内，且较治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 治疗前后血常规和肝肾功能变化情况比较（±s）Table 3Changes of blood routine and liver-kidney function before and after treatment（±s）

表3 治疗前后血常规和肝肾功能变化情况比较（±s）Table 3Changes of blood routine and liver-kidney function before and after treatment（±s）

组别治疗前治疗后WBC（109/L）6.7±1.1 7.3±1.0 Hb（g/L）153.8±10.6 159.2±12.8 PLT（109/L）206.8±25.1 215.3±19.7 TBIL（μmol/L）16.5±3.16 18.2±5.43 ALT（U/L）26.0±9.6 31.0±8.1 AST（U/L）18.0±2.6 20.0±4.2 Cr（μmol/L）83.0±16.4 77.0±11.8

2.4 I-PSS评分情况比较

治疗后I-PSS评分较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后总有效率为86.1%。见表4。

表4 治疗前后I-PSS评分变化情况（±s）Table 4 I-PSS scores before and after treatment

表4 治疗前后I-PSS评分变化情况（±s）Table 4 I-PSS scores before and after treatment

组别治疗前治疗后I-PSS评分18.75±3.61 11.54±2.16总有效率（%）86.1

3 讨论

前列腺癌是一种雄激素依赖的恶性肿瘤。很多早期患者在前列腺癌根治术后，会出现仅有PSA升高而无临床进展证据的生化复发。对于Gleason评分高，术后病理危险因素多的晚期前列腺癌患者，生化复发时间更早，经内分泌治疗后几乎都会进展为去势抵抗性前列腺癌。因其难治性急待寻找一种确切有效的治法。

中医学并无前列腺癌病名。根据前列腺肿瘤压迫尿道出现的排尿不畅、淋漓不尽、尿血、尿闭等症状，可归为中医“癃闭”“尿血”“积聚”等范畴。我们认为前列腺癌的脏腑病机主要责之于肝、肾与膀胱，多与瘀血内阻、湿热内聚、癌毒内蕴，三焦气化不利有关。治宜清湿热，化瘀结，解癌毒。我们据此病因病机提出清热解毒化瘀法治疗前列腺癌，自拟清热解毒化瘀方，由红藤、败酱草、蛇莓、当归、川芎、莪术、王不留行组成。方中红藤、败酱草清热解毒、活血通络；蛇莓清热解毒、散瘀消肿，研究显示蛇莓水提物能显著抑制前列癌PC-3和LNCaP细胞生长[6]。这三味中药抗癌力专，常用于下半身恶性肿瘤。当归、川芎活血散瘀止痛；已有报道当归提取物能够显著抑制前列腺癌PC-3细胞增殖，川芎能抑制前列腺癌小鼠肿瘤生长，其机制与阻断雄激素受体有关[7-8]。莪术行气破血消癥；莪术提取物榄香烯能显著抑制前列腺癌PC-3细胞增殖[9]。王不留行活血通经、利尿通淋；研究表明王不留行单味药能显著抑制前列腺癌C4-2细胞增殖[10]。全方共奏清热化瘀抑癌解毒之功。

本研究以清热解毒化瘀方为抗前列腺癌基本方加减化裁。肿瘤标志物PSA是评估前列腺癌根治术后生存和预后的最重要指标。根治术后血清PSA值应该降至检测不出，如果PSA仍可测得则往往存在远处播散的肿瘤或残留的前列腺组织。如果降至检测不出，随后发现PSA持续升高则提示前列腺癌生化复发，生化复发后PSA倍增时间（PSADT）越短死亡相关风险越高，根治术后PSADT＜3个月的患者死于前列腺癌的危险增加了19.6倍[11]。本研究结果显示，清热解毒化瘀方治疗后患者血清PSA水平明显下降，表明清热解毒化瘀方能够有效抑制前列腺癌。患者服用中药3个月后白细胞、血红蛋白、血小板、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、肌酐水平均在正常范围，表明清热解毒化瘀方具有良好的药物安全性。I-PSS量表评分是评价排尿情况的主要指标，能部分反映患者前列腺术后的生存质量。本研究结果表明清热解毒化瘀方治疗后能显著改善尿无力、尿不尽感，延长排尿间隔时间，减少夜间睡后排尿次数同时提高睡眠质量，使患者在生活质量上取得显著获益。本研究体现了中医药治疗前列腺癌的疗效和特色，具体作用机制将进一步研究。