STK40在脑胶质瘤中的表达及其临床意义的生信分析

马 壮 张万宏 刘关政 吴恒浩 张圣旭

胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤[1]，恶性程度 高，预后差[2，3]。目前标准的治疗以手术为主，辅以放疗和化疗（替莫唑胺），但术后复发率高[4]。目前，靶向治疗是一种有潜力的治疗肿瘤的方法，因此，寻找新的治疗靶点，有助于开发靶向药物、改善病人的预后。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine proteinkinase，STK）与多种恶性肿瘤有关，例如慢性淋巴细胞白血病[6]、结直肠癌[7]、黑色素瘤[8]、乳腺癌[9]等。有文献报道STK40高表达是低级别胶质瘤预后的独立影响因素[10]。本文采用生信分析方法探讨STK40在胶质瘤中的表达及意义。

1 资料和方法

1.1 数据库检索 运用GEPIA数据库（整合肿瘤细胞全基因组信息的TGGA数据库和正常组织全基因信息的GTEx 数据库），分析STK40 在胶质瘤组织及正常脑组织中的表达差异。检索CGGA 数据库（www.cgga.org.cn），收集胶质瘤693 例，分析相关基因信息及临床资料，其中36 例未追踪到生存时间；追踪到总生存时间的657 例中，男374 例，女283 例；年龄11～76 岁；WHO 分级Ⅱ级172 例，Ⅲ级284 例，Ⅳ级237例；初发404例，复发253例。

1.2 统计学方法 采用SPSS 26 软件和GraphPad-Prism9 软件进行统计学分析；计量资料用±s表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验；利用多因素Cox比例回归风险模型分析生存影响因素；采用Pearson相关系数分析相关性；应用Kaplan-Meier 法进行生存分析；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胶质瘤STK40 表达变化 胶质母细胞瘤STK40表达水平明显高于正常脑组织（P＜0.05，图1）。

图1 STK40在GBM和正常组织中的表达（来自GEPIA）

2.2 STK40表达与胶质瘤病理级别的关系STK40表达水平与胶质瘤病理级别呈正相关，随胶质瘤病理级别增高，STK40 表达水平明显增高（P＜0.0001，图2）。对于WHO 分级Ⅱ级、Ⅲ级胶质瘤，复发胶质瘤STK40 表达水平较初发胶质瘤明显增高（P＜0.0001；图2）；而对于WHO 分级Ⅳ级胶质瘤，复发与初发无明显差异（P＞0.05；图2）。

图2 STK40表达与胶质瘤病理级别的关系

2.3 STK40 表达水平与胶质瘤病理类型的关系 按2021 年WHO 中枢神经系统肿瘤分型，星型细胞瘤（IDH 突变型）、少突胶质细胞瘤（IDH 突变型和1p/19q 共缺失型）和胶质母细胞肿瘤（IDH 野生型）；结果表明，星形细胞瘤和胶质母细胞瘤STK40 表达水平明显高于少突胶质细胞瘤（P＜0.0001，图3）。

图3 STK40表达水平与胶质瘤病理类型的关系

2.4 脑胶质瘤生存预后的影响因素 多因素Cox风险比例回归模型分析结果显示，STK40 表达水平、年龄、IDH 突变及1p/19q 联合共缺失是脑胶质瘤生存预后的独立影响因素（P＜0.05；表1）。

表1 脑胶质瘤生存预后影响因素的多因素Cox 比例回归风险模型分析

2.5 STK40 表达水平与脑胶质瘤生存预后的关系Kaplan-Meier 生存曲线分析显示，以STK40 表达水平中位数为界限，分为高表达组和低表达组，结果表明STK40低表达组中位总生存期明显长于高表达组（P＜0.0001；图4）。

图4 生存曲线分析STK40表达水平与胶质瘤生存预后的关系

2.6 STK40 表达水平与放疗、化疗的疗效的关系 接受化疗（以替莫唑胺为主）或放疗的脑胶质瘤，STK40 低表达组生存时间均明显长于高表达组（P＜0.0001；图5）。

图5 生存曲线分析STK40表达水平与胶质瘤放化疗敏感性的关系

2.7 STK40 表达水平与ERK/MAPK 信号通路、JNK/MAPK的相关性Pearson相关性分析显示，ERK下游产 物SRF 与STK40 呈 明 显 正 相 关（r=0.45；P＜0.0001），JNK下游产物ATF2与STK40表达水平呈明显负相关（r=-0.167；P＜0.0001）。

3 讨论

STK 存在于各类真核细胞中，其序列结构呈高度保守。研究表明STK过表达可能与脑胶质瘤的进展有关[11，12]。本文分析CGGA 数据库中657 例脑胶质瘤的临床资料，发现STK40 在脑胶质瘤中呈高表达，且病理级别越高，表达水平越高；STK40 表达水平与胶质瘤放化疗敏感性有关；STK40 表达水平越高，胶质瘤病人预后越差。

本文发现ERK下游产物SRF与STK40呈明显正相关（r=0.45；P＜0.0001），JNK 下游产物ATF2 与STK40 表 达 水 平 呈 明 显 负 相 关（r=-0.167；P＜0.0001）。提示STK40 的作用机制可能与ERK/MAPK、JNK/MAPK 信号通路有关。研究发现，STK40 可提高MAPK 信号通路调控细胞增殖、分化与凋亡[13～15]。因此，STK40可能通过调控MAPK信号通路促进胶质瘤增殖，但具体机制仍需深入研究。

综上所述，本文结果显示STK40 表达水平是影响胶质瘤生存预后的独立影响因素，STK40 可能是胶质瘤靶向治疗的潜在靶点。