颅内神经内分泌癌的诊治分析（附15例报道）

陆 冬 王子德 王 强 谢满意

神经内分泌肿瘤是一类少见的起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，当肿瘤细胞分化程度较低时又被称为神经内分泌癌。颅内神经内分泌癌临床少见，约占颅内转移肿瘤的1.4%[1，2]，常来源于颅外其他系统，最常见于呼吸系统和消化系统。颅内神经内分泌癌术前易误诊，缺乏规范化的治疗方案，预后仍然很差[3，4]。2013年9月至2018年9月手术治疗神经内分泌肿瘤156 例，其中颅内神经内分泌癌15例。本文分析其临床表现、影像学表现、综合治疗效果及预后等，以期提高该疾病的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料15 例中，男9 例，女6 例；年龄40～75岁，中位年龄63 岁。9 例原发病灶位于肺部，4 例位于胃肠道，1例位于子宫颈，1例未发现颅外病灶。

1.2 临床表现15 例均有头痛、恶心、呕吐等颅内压增高表现，7 例运动及感觉障碍，4 例癫痫发作，2 例言语不清，3 例视野缺损。术前KPS 评分≥70 分10例，＜70分5例。

1.3 影像学表现 术前均完善头颅CT 及MRI 检查。9 例颅内多发病变（3 处及以上），位于额叶、颞枕叶及小脑；3例为颅内2处转移病灶，位于枕叶和小脑；3例为颅内单发病灶，分别位于额叶、枕叶、小脑。头颅CT可呈低密度或稍高密度，囊性部分表现为低密度。MRI 显示病变形态多不规则，T1像囊性部分呈高信号，实性部分呈等、高混杂不均质信号；T2像囊性部分呈高信号，实性部分呈略低信号；瘤周可见水肿带；增强后呈结节状不规则强化，边缘强化明显。

1.4 手术治疗15 例颅内占位效应明显，未行活检术，均直接行开颅手术治疗。依据颅内肿瘤的部位选择相应的手术入路。对于颅内多发病灶，术前充分沟通，手术仅切除引起恶性颅内压增高、占位效应明显、短期威胁病人生命的病灶。术中见病灶呈多样性，无明显边界，可呈囊性、囊实性及实性，实性病变呈灰白色，囊液呈淡黄色，质地相对柔软，血供较丰富，部分肿瘤内可见出血。

1.5 术后放化疗 排除放化疗禁忌后，给予调强放疗：全脑放疗剂量30 Gy/10次，术区及颅内残留病灶根据病灶大小局部加量至45～60 Gy。放疗结束后继续给予4～6周期依托泊苷（100 mg/m2，第一天至第三天）+顺铂（75 mg/m2，第一天）方案化疗，每周期21 d。

2 结果

2.1 手术结果3例单发病灶均达到术中显微镜下全切除（图1、2），其中1例拒绝进一步放化疗，另2例术后均行放疗。颅内多发病灶12例中，术后仅行放疗8例，同时行放化疗4例。术后病理检查诊断为小细胞神经内分泌癌9例，大细胞神经内分泌癌6例。

图1 左侧额叶大细胞神经内分泌癌手术前后MRI表现

2.2 随访结果15 例术后随访1～12 个月。14 例死亡，平均生存时间8个月；1例随访12个月生活基本自理。

3 讨论

神经内分泌癌起源于具有内分泌功能的神经组织，几乎可以出现在任何器官，以肺部和消化系统最为常见[5，6]。颅内神经内分泌癌是中枢神经系统罕见的高度恶性肿瘤，可分为原发性和转移性两类。颅内原发性神经内分泌癌十分罕见[7，8]，临床常见的颅内神经内分泌癌主要是转移性，多数为肺部病变脑转移。颅内神经内分泌癌恶性程度高，术前误诊率高，预后差[9]。本文15 例术前诊断均不明确，2 例幕上脑内单发肿瘤术前考虑胶质瘤，其中1 例第四脑室肿瘤考虑髓母细胞瘤；9 例原发病灶位于肺部，4例位于胃肠道，1 例位于子宫颈，1 例未发现颅外病灶。

图2 左侧枕叶小细胞神经内分泌癌术前MRI表现、术后头颅CT复查

3.1 临床及影像学特征 颅内神经内分泌癌的临床表现无特征性，通常起病隐匿，病程较短，多数表现为头痛、恶心、呕吐等颅内压增高症状。病灶位于功能区时，可能出现肢体活动障碍、语言障碍、视力障碍等。本文15例内分泌功能检查均未见异常，术前诊断困难，影像学诊断误诊率较高[10]。头颅CT 显示为等、低或稍高密度，增强多为明显而较均匀或环形强化，瘤内可见囊变，为瘤内出血和坏死。本文9例头颅CT 表现为等密度影，4 例表现为低密度影，2例为高密度影（术中证实瘤内有出血）。MRI 检查T1WI 可为等、低混杂信号，T2WI 可呈高、低混杂信号，增强后明显强化，瘤周水肿明显，部分肿瘤内部有出血坏死，部分病例可见脑内多发病灶，如病变单发则与胶质瘤鉴别难度大[10]。免疫组织化学检查显示，神经内分泌癌至少表达一种神经内分泌标志物（Syn、CgA、CD56等），其中NSE敏感性较强但特异性略差，CgA和Syn敏感性、特异性强，常用作诊断指标[11]。本文15例术后病理确诊为神经内分泌癌。

3.2 颅内内分泌癌的治疗和预后 颅内内分泌癌临床罕见，目前还没有标准化的治疗方案[10，12]。颅内原发性且无明显占位效应的神经内分泌癌，可行立体定向穿刺活检术，明确病理性质，为进一步放化疗提供基础。颅内单发病灶且占位效应明显或者多发病灶有局部占位效应明显，不管是原发性和转移性神经内分泌癌，在保留功能的情况下，应尽量全切除肿瘤；对于非功能区的单发病灶，可以适当地扩大切除，术后辅助以放、化疗。本文15例中，术后10例仅行放疗，4例同时行放化疗，1例拒绝放化疗；随访结果显示术后放化疗对病人是有获益的。本文病例均未接受伽玛刀治疗。有文献报道颅内神经内分泌癌术后行伽玛刀治疗可使病人获益[4]。另外，颅内神经内分泌癌的化疗药物主要使用依托泊苷、顺铂以及替莫唑胺，但具体的化疗方案目前还不统一[13]。恶性肿瘤的靶向治疗研究进展很快，但颅内神经内分泌癌发病率低，大样本临床及基础研究难以开展，靶向治疗相关研究相对缺乏。但有文献报道EGFR酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂可用于神经内分泌肺癌的颅内转移，能够部分改善病人的预后[4，5]。

综上所述，颅内神经内分泌癌临床罕见，的治疗方案要结合病变的部位、病人临床表现及术后病理结果等因素综合决定，多数病人仍以手术切除为主，术后辅以放、化疗，规范的治疗方案仍有待进一步研究。