腹膜后淋巴结清扫联合宫颈病灶放疗治疗宫颈癌的疗效分析

杨文翠 赵凤菊 张骞文 李小宁 赵林

甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050

2018 年国际妇产科协会（FIGO）对于宫颈癌分期做出较多调整，亮点之一是把盆腔或者腹膜后淋巴结转移归入到ⅢC 期，主要基于多项临床研究，考虑到淋巴结阳性对预后的影响[1］。局部晚期宫颈癌患者，肿瘤较大或者宫旁及盆壁受侵，腹主动脉旁淋巴结（paraaortic lymph node，PALN） 的转移率会明显增加，且PALN 转移预后差，易出现放疗后未控或者复发，是影响其疗效的主要原因。PALN 是否转移决定放疗范围和大小，是直接影响预后的关键因素之一。PALN 转移，延伸野放疗靶区范围较大，对于脊髓和小肠的损伤较重，且腹主动脉旁阳性淋巴结需要给予一定的剂量才能达到根治的效果，但受限于腹主动脉旁小肠的影响，剂量很难达到根治，因此预后较差，是放疗后未控或复发的主要因素。对于这部分患者，理论上也可采用淋巴结清扫术，一方面可以明确肿大的淋巴结是否转移，避免不必要的延伸野照射，另一方面，淋巴结清扫术后，采用目前的放射设备和技术，对于宫颈病灶可以达到较好的根治效果，从而提高ⅢC 期患者的整体预后。基于以上原因，本文拟比较两种治疗方式的疗效和并发症，为ⅢC 期患者的治疗方式提供理论和临床指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院放疗科2017 年1 月至2020年10 月收治的经病理诊断明确的ⅢC 期宫颈鳞状细胞癌患者56 例。患者年龄27～60 岁，中位年龄47.5 岁。2017 年1 月至2018 年5 月收治的30 例患者（盆腔或者腹膜后淋巴结转移，当时2018 年FIGO 分期[1］未予更新，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南未予明确说明可先行转移淋巴结清扫+后期宫颈病灶放射治疗），接受延伸野放射治疗；2018 年5 月至2020 年10 月收治的26 例患者接受转移淋巴结清扫+盆腔病灶根治性放射治疗（目前对于ⅢC 期宫颈癌治疗存在争议，因腹膜后转移淋巴结受到周围小肠的限量，放疗剂量很难达到根治剂量，NCCN 指南推荐可先行腹膜后淋巴结清扫，宫颈原发病灶进行根治性放射治疗）。两组患者基线水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[例（%）］

1.2 治疗方法

1.2.1 延伸野放疗组。30 例淋巴结转移的患者采用根治性放射治疗，放射治疗采用调强放射治疗，依据NCCN 指南推荐的靶区勾画和剂量给予，GTV 为全子宫及阴道病灶，DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f；CTV 为腹膜后、髂内外、髂总、闭孔、骶前淋巴引流区，DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f；GTVnd 为盆腔和腹膜后淋巴结，DT 60Gy/25f，2.4Gy/1f；内照射采用铱192 后装治疗（三维近距离治疗）：24Gy/4f，6Gy/1f。期间给予顺铂（25mg/m2）周疗增敏治疗1～5 次。

1.2.2 淋巴结清扫组。26 例患者先采用腹腔镜行转移淋巴结清扫术，观察术中和术后出血、穿孔等风险；后期行宫颈病灶调强放射治疗，依据NCCN 指南推荐的靶区勾画和剂量给予，GTV 为全子宫及阴道病灶，DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f；CTV 为髂内外、髂总、闭孔、骶前淋巴引流区，DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f；内照射采用铱192 后装治疗（三维近距离治疗）：24Gy/4f，6Gy/1f。期间给予顺铂（25mg/m2）周疗增敏治疗1～5 次。

1.2.3 IMRT 治疗仪器设备。模拟定位CT 扫描采用东芝Asteion 系列16 排全身螺旋CT 机，采用医科达infinity 直线加速器，同时使用Monaco-IMRT 计划系统。Monaco-IMRT 计划系统可以进行逆向计划优化，手动优化等多种优化方式，保证计划的进一步优化。

1.2.4 IMRT 治疗步骤与方法。①热塑体膜固定+CT 模拟定位。患者在CT 定位室内，采取俯卧位（俯卧位可以使小肠更多的离开靶区范围，更好地保护小肠，减轻放射性肠炎的发生），双手交叉置于头侧，待身体置于合适舒适位置后，然后在CT 模拟机下使用热塑性体膜（带孔网模）固定患者，待网模温度降低成型后（必要时可使用凉毛巾加速成型），依照激光贴好中心点的铅丝标记，此铅丝标记作为CT 定位及计划设计的原始中心铅点。②进行增强CT 扫描，获得定位CT 图像。患者俯卧位，进行增强CT 扫描，扫描范围上界：第10~12胸椎水平，下界：股骨中下段，要求包全整个腹膜后区域及盆腔、外阴病灶区域。扫描要求层厚5mm，层距5mm。对于CT 扫描层面进行重建后，把CT 图像数据通过网络传输至Monaco-IMRT 计划系统。③在计划系统勾画靶区和危及器官。主管医生在Monaco-IMRT 系统工作站，根据扫描CT 图像同时参考患者的妇科检查和影像学检查如PET-CT、增强MRI、增强CT 等检查，从而确定患者的临床靶体积（clinical target volume，CTV）范围和危及器官（organ at risk，OAR）的范围。在增强CT 图像上逐层勾画出肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）、CTV 和OAR 的靶区。靶区勾画原则主要根据ICRU 62 号报告执行：GTVnd 为影像学增强MRI 或PET-CT 等显示的转移PALN；GTV 为原发肿瘤病灶，即MRI 或PET-CT 等影像检查显示的宫颈及阴道病灶；CTV 为区域淋巴引流区，包括腹膜后、髂总、髂内外、骶前及闭孔淋巴引流区。PTV 主要是考虑摆位误差及患者的移动等，每个单位的PTV 外放需要根据各个单位的摆位误差来调节。本研究PTV 为CTV 外开0.5～1cm，PGTV 为GTV 外开0.5～1cm，PGTVnd 为GTVnd外开0.5cm。OAR 主要包括直肠、膀胱、乙状结肠、小肠及双侧股骨头、双侧肾脏、脊髓等正常组织（如图1、图2）。④物理师对治疗计划进行优化。主管医师勾画好靶区和OAR，由物理师根据医生所勾画的靶区和OAR在Monaco-IMRT 计划系统进行7 野逆向治疗计划设计，并对计算结果多次进行优化直至靶区和OAR 均达到要求为止。所有治疗计划均为同期静态调强放疗。⑤患者的处方剂量靶体积。处方剂量要求，PTV 总量为95%的体积接受97%的处方剂量。处方剂量PTV 为DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f。PGTV 为DT 45～50Gy/25f，1.8～2.0Gy/1f。PGTVnd 为60Gy/25f，2.4Gy/1f。⑥治疗计划的评价。采用剂量体积直方图（dose volume histogram，DVH）进行靶区和危及器官的评价，同时在CT 图像上逐层对靶体积和危及器官的剂量分布进行评价，直至达到靶区和OAR 的要求为原则。⑦进行治疗计划验证和实施。每位患者治疗前及治疗中均需进行验证，一般采用点剂量、面剂量及调强图进行计划验证。所有病例均采用多叶光栅的静态调强方式进行治疗。

图1 延伸野放疗靶区示意图

图2 淋巴结清扫组示意图

1.2.5 后装治疗步骤与方法。在体外放疗结束后开始接受Ir192 高剂量率ICBT，6Gy/1f，共4 次。放疗期间给予顺铂（25mg/m2）同步周疗增敏治疗5～6 次。放疗结束后1 月开始给予TP 方案辅助化疗4 周期，28 天为一个周期。用药：多西他赛75mg/m2d1+顺铂75mg/m2d1静脉滴注。

1.3 观察指标 分别观察两组患者的近期疗效和副作用。近期疗效依据WHO 实体瘤疗效判定标准[2］评估完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、稳定（stabilition of disease，SD）、进 展（progression of disease，PD）。疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。副作用依据美国放射治疗协作组和欧洲肿瘤治疗研究协作组（RTOG/EORTC）分级标准[3］，观察放疗后3 个月的放射性直肠炎、放射性膀胱炎、胃肠道和骨髓的毒性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件对数据进行统计学分析。计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较 淋巴结清扫组CR、DCR 高于延伸野放疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[例（%）］

2.2 两组患者复发及转移率比较 治疗后6 个月，淋巴结清扫组复发或转移率低于延伸野放疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者复发及转移率的比较[例（%）］

2.3 两组患者治疗后并发症发生率比较 两组患者放射性膀胱炎和骨髓抑制的发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。淋巴结清扫组患者放射性肠炎的发生率低于延伸野放疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者并发症发生率比较[例（%）］

3 讨论

宫颈癌在女性恶性肿瘤中居于第二位，发病率和病死率均较高。既往FIGO 分期主要是基于妇科检查，未把影像学分期纳入。研究显示[5］，盆腔或腹膜后淋巴结转移会明显影响预后。因此，2018 年宫颈癌FIGO 分期考虑淋巴结转移的因素，提出ⅢC 期分期的概念。对于盆腔淋巴结转移的归入ⅢC1 期，对于腹膜后淋巴结转移的归入ⅢC2 期。PALN 转移是影响患者预后的主要因素，即使采用调强放射治疗，腹膜后淋巴结复发及未控仍是治疗失败的主要原因之一。因此，2018 FIGO 分期对于腹膜后淋巴结阳性的患者分期归入ⅢC2 期[6-7］。

本研究结果显示，采用腹膜后淋巴结清扫联合宫颈病灶放疗组患者的CR、DCR 高于延伸野放疗组，可能和手术切除腹膜后淋巴结提高局部控制率有关。对于宫颈原发病灶，采用最先进放疗技术，均可取得局部肿瘤的缓解率，但是对于腹膜后阳性淋巴结，即使采用调强放疗，受限于危及器官剂量很难提高，因此，延伸野放射治疗效果不理想。对于腹膜后淋巴结，由于影像学技术的限制，存在假阳性和假阴性的情况，而采用腹膜后淋巴结清扫，一方面可以明确腹膜后淋巴结的转移情况，一方面可以避免假阳性而导致患者延伸野放疗产生的放射性并发症的发生。

局部晚期宫颈癌2018 年FIGO 分期为ⅢC2 期患者，腹膜后出现淋巴结转移，预后较差，同时影响患者的总体生存率。Tsunoda 等[8］研究发现，对于局部晚期宫颈癌，出现腹膜后淋巴结转移，即使采用延伸野放疗，其长期的无进展生存期和总生存率也不理想。有研究提出[9-10］，影像诊断为ⅢC 期的宫颈癌患者，即使采用腹膜后淋巴结清扫术，对比未清扫术组，其无病生存期和总生存期无统计学差异。但这些研究病例数较少，且为回顾性研究，其结果仍需进一步验证。所以，腹膜后淋巴结清扫术的益处仍然存在争议，需要进一步研究证实。既往研究发现，对于ⅠB～ⅢB 期宫颈癌PALN阳性患者进行延伸野根治性放疗，其3 年生存率较单纯盆腔病灶根治性放射治疗组比较明显增高[11-13］。因此，对于宫颈癌PALN 阳性患者，采用延伸野放疗对于单纯盆腔放疗，生存率提高。但是延伸野放疗，对于腹膜后淋巴结较大患者，预后仍较差，因此有学者提出，对于腹膜后淋巴结阳性患者，先进行淋巴结切除，后期对于盆腔病灶采用放射治疗，有可能提高整体生存率[13］。

本研究显示，采用腹膜后淋巴结清扫联合宫颈病灶根治性放疗组患者的肿瘤复发或转移率低于延伸野放疗组，提示腹膜后淋巴结清扫对于较大的淋巴结，手术切除明显优于调强放射治疗。分析原因可能为，对于较大的淋巴结由于乏氧导致放疗抵抗，且周围小肠等危及器官限制，放射治疗剂量很难达到根治量，是其治疗失败的主要原因。采用腹膜后淋巴结清扫联合宫颈病灶放疗组放射性肠炎的发生率明显低于延伸野放疗组，放射性膀胱炎和骨髓抑制的发生率比较差异无统计学意义。分析原因考虑为膀胱在盆腔内，而两组患者盆腔均接受同样的根治性放射治疗，因此无明显差异。而延伸野放疗组患者的靶区上界较高，覆盖较多的小肠，小肠受量较高，导致放射性肠炎的发生率高于腹膜后淋巴结清扫组的患者。通过本研究结果显示，对于FIGO 分期为ⅢC2 期的宫颈癌患者，采用腹膜后淋巴结清扫联合宫颈病灶放射治疗，能明显提高疾病控制率，降低局部未控或者复发的几率，放射性肠炎的发生率也明显降低。但由于本研究例数较少，期待更大规模的多中心研究，其长期疗效及并发症等需要进一步加大样本量、延长随访时间进行验证。