新发Ⅱ型肝素诱导的血小板减少症及相关血栓的临床治疗

齐浩山，赵俊成，李大林，颜京强，梁刚柱

1 青岛市市立医院血管外科，山东 青岛 266000

2 澳门仁伯爵综合医院血管外科，澳门特别行政区 999078

肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是应用肝素类药物仅行抗凝治疗时诱发的以血小板减少为主要特征的不良反应，根据作用机制不同，临床上将HIT分为Ⅰ型HIT和Ⅱ型HIT：Ⅰ型HIT为非免疫性反应，无明显临床异常，无需停用肝素类药物，血小板可自行恢复；Ⅱ型HIT由免疫反应引起，其机制为肝素与血小板第4因子（platelet factor 4，PF4）结合形成PF4-肝素复合物，诱导形成HIT 抗体，从而引起一系列免疫反应，表现为血小板减少，常伴发动静脉血栓形成，导致组织器官缺血、坏死，甚至危及生命[1-2]，一旦诊断或高度怀疑为Ⅱ型HIT，必须停用肝素类药物，替换为其他抗凝药物[3]。青岛市市立医院应用肝素进行抗凝治疗的下肢动静脉血栓患者中出现新发Ⅱ型HIT及肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis，HITT）（本研究中为HIT导致的下肢动静脉血栓的延伸或复发），停用肝素后口服凝血因子Xa抑制剂利伐沙班替代抗凝治疗，取得了良好的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年1月至2020年12月于青岛市市立医院应用肝素进行抗凝治疗后新发Ⅱ型HIT及HITT的下肢动静脉血栓形成患者的临床资料。纳入标准：（1）应用普通肝素或低分子肝素导致Ⅱ型HIT，应用肝素类药物治疗过程中血小板计数减少≥50%；（2）伴HIT 导致的下肢深静脉血栓形成或动脉血栓延伸或复发。排除标准：（1）存在其他部位动静脉血栓；（2）已接受抗凝治疗；（3）年龄大于75岁。根据纳入与排除标准，最终共纳入21例应用肝素进行抗凝治疗后新发Ⅱ型HIT 及HITT的下肢动静脉血栓形成患者，其中，男性8例，女性13例；年龄41～70岁，平均（51.87±10.12）岁；原发性疾病：17例下肢深静脉血栓形成，4例下肢动脉疾病；发病时间为3～10 d，平均（6.9±1.7）d。

1.2 治疗方法

所有患者均应用了肝素类药物抗凝，平均普通肝素（231.83±35.42）mg，平均那屈肝素（13.23±2.93）ml。17例下肢深静脉血栓形成患者中，16例手术患者应用那屈肝素联合普通肝素（术中肝素化+溶栓导管肝素溶液以维持通畅）；1例保守治疗患者应用那屈肝素进行治疗。4例下肢动脉疾病患者中，1例患者行动脉切开取栓，3例患者行腔内治疗，术中肝素化加术后那屈肝素治疗。肝素具体用法：术中肝素化为普通肝素100 U/kg，那屈肝素为0.1 ml/10 kg，每12小时1次，溶栓导管肝素溶液维持量为普通肝素2 mg/h。

当患者发生血小板计数减少时立即停用所有肝素类药物，包括肝素盐水封管等，并停用其他可能引起血小板计数发生变化的药物（如头孢类抗生素）。采用利伐沙班进行抗凝治疗，剂量的使用参考相关文献[4]，首先口服利伐沙班每次15 mg，每天2次，直至血小板计数恢复正常[（100～300）×109/L]，然后改为口服利伐沙班20 mg/d，共30 d。监测血小板计数和凝血功能、D-二聚体水平，并记录出血情况。血小板的监测频次为入院后常规检查1次，应用肝素抗凝治疗的患者每3天检查1次，发生HIT 后每1～2天检查1次，直至血小板计数恢复正常。血小板计数＞100×109/L后，17例下肢深静脉血栓形成患者中，12例患者进行阿替普酶溶栓治疗，5例患者继续进行单纯抗凝治疗；4例下肢动脉疾病患者中，2例患者进行尿激酶周围静脉溶栓治疗，2例患者进行置管溶栓治疗。

1.3 观察指标

（1）通过超声或下肢动静脉造影检查观察治疗期间血栓清除情况及有无复发、延伸，血栓清除效果分为3级：Ⅰ级为通畅率＜50%，Ⅱ级为通畅率50～99%，Ⅲ级为完全溶解。Ⅰ级和Ⅱ级为部分再通，Ⅲ级为完全再通。（2）根据国际出凝血学会制定的标准[5]观察出血并发症的发生情况，主要出血并发症定义为需输血≥2 U红细胞、血红蛋白下降≥20 g/L、重要器官出血、致死性出血；次要出血并发症定义为未达主要出血并发症的标准，但需医师处理、需停用抗凝溶栓药物或明显影响患者正常生活。（3）于HIT 发生前、HIT 发生后，以及服用利伐沙班5 d 后、10 d 后、1个月后采集患者静脉血检测血小板计数和D-二聚体水平；记录血小板恢复正常的时间。

1.4 随访

对全部患者于出院后进行随访，随访时间为6～12个月，嘱患者于出院后1、6、12个月进行门诊复查，复查内容包括血小板计数、肝肾功能、凝血常规指标[D-二聚体、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）]及下肢动静脉彩色多普勒超声检查。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析，计量资料以（）表示，符合正态分布的计量资料，两组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，多组间比较采用重复测量方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 D-二聚体水平和血小板计数的比较

与HIT发生前比较，HIT发生后的D-二聚体水平升高，血小板计数减少。不同时间点（HIT发生前、HIT发生后，以及治疗5 d后、10 d后、1个月后）的D-二聚体水平、血小板计数比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。随着治疗时间的延长，D-二聚体水平呈现下降趋势。与HIT发生后比较，治疗5 d后、10 d后、1个月后的D-二聚体水平逐渐降低，血小板计数逐渐升高，两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。D-二聚体水平恢复至HIT发生前的时间为（8.8±5.1）d。所有患者血小板计数均恢复正常，恢复时间为（6.9±2.0）d。

表1 21例患者不同时间点D-二聚体水平和血小板计数的比较（）

表1 21例患者不同时间点D-二聚体水平和血小板计数的比较（）

注：与HIT发生前比较，aP＜0.05；与HIT发生后比较，bP＜0.05；与治疗5 d后比较，cP＜0.05；与治疗10 d后比较，dP＜0.05

2.2 随访结果

随访6～12个月，21例患者的血小板计数均正常，未再次出现血小板计数减少。下肢动静脉血栓的完全再通率为76%（16/21），部分再通率为24% [Ⅰ级通畅率10%（2/21），Ⅱ级通畅率14%（3/21）]。治疗期间，21例患者的血栓均未出现延伸或复发，且均未发生主要和次要出血并发症。

3 讨论

1958年，HIT由Weismann和Tobin[6]的研究首次报道。Ⅰ型HIT为良性过程，无需特殊治疗；Ⅱ型HIT引起血小板计数明显减少及血栓易造成组织器官缺血坏死等严重并发症甚至死亡。HIT的发病率为0.1%～5.0%[1,7]，普通肝素较低分子肝素易发，外科手术后应用普通肝素后HIT发生率为1.0%～5.0%，明显高于内科患者的0.1%～1.0%，女性发生率是男性的2倍[3]。HIT的临床表现为经肝素治疗后数天至数月血小板计数减少，常伴新发动静脉血栓，发生率约为25%，其中下肢深静脉血栓形成约占50%，肺栓塞约占25%，急性肢体缺血占5%～10%，急性血栓性脑卒中和心肌梗死占3%～5%[8]。

目前暂无单一的临床症状或者实验室检查可以确诊HIT。HIT 的诊断主要依靠4T's 评分和HIT 抗体检测。4T's 评分操作简便，对HIT 排除价值高[9]，得到临床广泛应用和指南推荐[10-11]。HIT 抗体检测包括免疫学检测和功能检测。免疫学检测包括酶联免疫吸附测定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、快 速微粒凝胶免疫测定法等，但特异度较低，相似于D-二聚体对于血栓性疾病的诊断，主要用于排除诊断[12]。目前，实验室常用的功能学检测法包括碳14-血清素释放试验和肝素诱导的血小板聚集试验，灵敏度和特异度均高（＞95%）[13]，但受复杂的实验条件的影响，国内有极少数实验室能开展HIT 确诊试验检测[14]，因此，目前大多数医院仍依靠临床表现和4T's 评分诊断HIT，青岛市市立医院亦无检测HIT 抗体的条件。本研究为了提高对下肢动静脉血栓形成患者发生HIT 的诊断准确度，所有患者均经超声或造影检查明确存在新发的血栓（延伸或复发）；请血液科医师会诊排除其他相关血小板减少症；4T's 评分均为8分。

对于血管外科患者，血栓易导致致命性肺栓塞、肢体或脏器缺血坏死等严重后果[15]，因此，对于HIT的早期发现和诊断至关重要。虽然依靠临床表现和4T's评分是目前临床最常用的HIT诊断方法，但必定存在一定的假阳性病例。在无实验室检测条件的情况下，若有安全有效的药物能及时替代肝素治疗，将能避免可能发生的严重后果，实现HIT临床诊治的实用方案：快捷的HIT 诊断方法+安全有效的替代药物。

HIT 高危或确诊患者应立即停用肝素类药物，应用替代抗凝药物，如阿加曲班、比伐芦定、达那肝素、磺达肝癸钠等，青岛市市立医院尚无以上药物。美国食品药品管理局批准的只有阿加曲班和比伐芦定，AT-9指南[3]和BcsH 指南[16]推荐将阿加曲班作为替代药物。但这些药物都有一定的缺点，如阿加曲班需要静脉泵入，并且存在肝损害的风险[17]；另外，具备将这些药物进入并能使用条件的医院有限。有研究显示达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等直接口服抗凝药物（direct oral anticoagulant，DOAC）是替代传统药物治疗HIT 的极具潜力的选择[18]，其优势为口服方便、出血风险小、药物之间相互作用少、不需要常规监测，且各个级别医院均易获得。但DOAC 治疗HIT 均缺少大样本临床数据验证。

利伐沙班是用于HIT 治疗较广泛的一种DOAC，与PF4无相互作用，不会诱发HIT。国外有前瞻性研究支持将利伐沙班作为疑似或确诊HIT 的替代抗凝药物，其血小板计数的恢复时间、再次血栓发生率、出血并发症发生率等与阿加曲班等药物相似，但研究纳入的样本量较小，亦处于探索阶段[19-20]。国内关于利伐沙班治疗下肢动静脉血栓并发HIT 的报道亦较少。本研究中，HIT 患者因及时转换利伐沙班进行治疗，均未出现下肢动静脉血栓形成加重、肺栓塞及肢体坏死等并发症；血小板均恢复正常，D-二聚体水平呈下降趋势。然而，关于利伐沙班的使用方法尚缺少统一的标准。Linkins 等[3]的方法为疑似或确诊HIT 患者在获得HIT 的实验室检测结果前，应用利伐沙班每次15 mg，每天2次，此后对H1T 检测阳性的患者继续应用利伐沙班15 mg，每天2次，直至血小板计数恢复正常，然后使用利伐沙班20 m/d，治疗30 d。另外，利伐沙班在安全性方面也存在许多尚待解决的问题，建议血小板计数＞50×109/L 时应用利伐沙班[4]，而临床上血小板计数为（20～50）×109/L 时也常应用利伐沙班，减量为15 mg/d 是较安全的[21]，但临床证据较少，本研究中该部分患者治疗过程中未出现出血。

在采用利伐沙班治疗HIT和HITT的过程中，联用溶栓药物仍存在一定的争议，通常在血小板＞100×109/L 后使用。本研究中，14例患者应用了阿替普酶或尿激酶，溶栓效果好，下肢水肿、下肢供血等症状快速好转，仅出现局部穿刺口渗血、小血肿，无其他出血并发症发生。联用溶栓药物尽管可能会增加出血风险，但HITT的血栓对溶栓药物敏感，治疗效率高，应根据HITT可能造成的危害综合评估患者的获益风险比后决定是否应用。

综上所述，以利伐沙班为代表的DOAC为HIT伴HITT的治疗带提供了更便捷的方法，特别在仅有少数医院具备实验室条件确诊HIT的背景下，其较好的安全性及易获得性为HIT伴HITT的早期治疗、严重血栓并发症的预防提供了更多的选择，但仍有待更多大样本的随机对照研究加以证实。