围手术期肿瘤相关性静脉血栓栓塞症的发生与防治情况

李慧妍，邵 群

1 湖北省中西医结合医院中毒与职业病科，湖北 武汉 430000

2 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院心内科/黑龙江省肿瘤心脏病诊疗中心，黑龙江 哈尔滨 150081

肿瘤与静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）关系密切，最早可追溯至1865年[1]，20%～30%首次发生的VTE与肿瘤有关，肿瘤患者VTE发生风险是正常人群的4～7倍[2]，VTE患者中合并肿瘤者占1%～8%[3]。在门诊化疗患者中，除肿瘤疾病进展外，血栓是其首要死因[4]。肿瘤相关性静脉血栓（cancer associated thrombosis，CAT）指恶性肿瘤患者合并VTE，包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、下肢深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）、下肢浅静脉血栓、上肢DVT、上肢浅静脉血栓和颈内静脉血栓等。医院内发生的VTE与住院患者的治疗措施及并存的其他危险因素关系密切，是导致住院患者非预期死亡的重要原因，也是医院管理者和临床医务人员面临的严峻问题。接受外科手术的肿瘤患者中，DVT发生率为40%～80%；接受大手术的肿瘤患者中，PE发生率为4%～10%，致命性PE的发生率为1%～5%[5]。下肢孤立性远端DVT发病率占下肢DVT的20%～50%，15%未治疗的下肢孤立性远端DVT会蔓延至近心端或引起PE[6-8]。肿瘤患者中15%可发展为有症状的VTE，而50%为无症状DVT或PE的患者[9]。《医院内静脉血栓栓塞症预防与管理建议》[10]中指出，VTE的防治工作应该予以重视，补充了不同情况下的CAT评估量表，经历外科手术治疗的肿瘤患者常留置中心静脉导管（central venous catheter，CVC），文献中Caprini评分量表评估该类患者的CAT发生风险至少为中危，因此肿瘤患者围手术期的静脉血栓预防及治疗尤为重要[10]。中国肿瘤专科医院针对CAT的流行病学和防治情况研究较少，且多集中于危险因素及抗栓药物疗效分析。鉴于此，本研究将哈尔滨医科大学附属肿瘤医院单中心真实世界情况进行回顾，旨在探讨围手术期肿瘤相关VTE 的发生与防治情况，以便提高临床对于CAT的警惕，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月1日至2021年1月31日哈尔滨医科大学附属肿瘤医院收治的接受外科手术的CAT患者的临床资料。纳入标准：（1）原发性恶性肿瘤；（2）肺动脉计算机断层扫描血管成像（computer tomography angiography，CTA）提示VTE；颈内静脉、上肢静脉、下肢静脉血栓彩色多普勒超声提示静脉内血栓形成。排除标准：非首次诊断VTE。根据纳入排除标准，共纳入216例CAT患者。

1.2 方法

收集患者的年龄、性别、原发肿瘤位置、静脉血栓位置、接受预防性抗凝治疗、确诊静脉血栓后抗栓治疗方案、既往疾病史。统计非导管相关性血栓（catheter related thrombosis，CRT）术后CAT发生率较高的肿瘤（分别来源于妇科、乳腺外科、结直肠外科），分析其手术情况及术后预防性抗凝情况。

1.3 规范的预防性抗凝及治疗性抗凝标准

规范的预防性抗凝标准：依诺肝素40 mg，每天1次，皮下注射[1]。那屈肝素：中度血栓栓塞形成风险手术，术前2 h第1次皮下注射0.3 ml，术后每天1次皮下注射；高度血栓栓塞形成风险的手术，术前12 h和术后12 h 皮下注射38 IU/kg，每天1次，连续注射3天，第4天剂量调整为57 IU/kg。低分子肝素钙：术前1～2 h 皮下注射2500抗Xa国际单位，术后每天皮下注射2500抗Xa国际单位，连续注射5天。

规范的治疗性抗凝标准：依诺肝素1 mg/kg，每12小时1次，皮下注射[1]。利伐沙班15 mg，每天2次，口服，21 d后改为20 mg，每天1次[1]。那屈肝素85 IU/kg，每12小时1次，皮下注射。低分子肝素钙：每千克100抗Xa国际单位，每12小时1次，皮下注射。

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（）表示，不符合正态分布的资料以中位数四分位数间距M（P25，P75）表示，计数资料以n（%）表示。

2 结果

2.1 基本情况

216例CAT患者中，男性75例，女性141例；年龄28～84岁，平均（60.90±11.01）岁；合并下肢静脉血栓184例，颈部静脉血栓23例，PE 9例；既往有下肢静脉曲张病史4例，高血压13例，糖尿病5例。术前出现CAT患者124例，男性44例，女性80例；年龄28～84岁，平均（60.88±10.62）岁；下肢静脉血栓105例，颈静脉血栓17例，PE 2例；颈静脉血栓患者均有输液港或CVC置入史，32例患者接受过化疗。术后出现CAT患者92例，男性31例，女性61例；年龄29～84岁，平均（60.96±11.71）岁；下肢静脉血栓79例，颈静脉血栓6例，PE 7例，其中CRT 5例。

外科手术后出现的非CRT的CAT患者共86例，其中8例于最短时间内（术后1 d）发现CAT，1例于最长时间内（术后100 d）发现CAT，发现时间为9（5，20）d。肿瘤原发灶多来源于妇科（18例），其他依次为乳腺（16例）、结直肠（11例）、胃（8例）、骨（7例）、泌尿系统（7例）、肺部（6例）和其他器官及组织（13例，包括脑、肝脏、胰腺、皮肤和喉）。

20例患者接受了预防性抗凝治疗，最常使用的抗凝药物为低分子肝素钙（10例），其次为那屈肝素（7例）和依诺肝素（3例），预防性抗凝治疗时间为1～17 d，平均（7.75±4.00）d。100例患者接受治疗性抗凝治疗，仅48例接受规范的治疗性抗凝，最常使用的抗凝药物为低分子肝素钙（35例），其次为依诺肝素（31例）、那屈肝素（26例）、利伐沙班（8例），治疗性抗凝治疗时间为1～30 d。

2.2 下肢静脉血栓情况

184例下肢静脉血栓患者中，DVT 159例，其中血栓位于左侧82例、右侧50例、双侧27例；浅静脉血栓25例，其中血栓位于左侧14例，右侧11例。下肢深静脉血栓和下肢浅静脉血栓患者中妇科肿瘤患者最多，分别为33例（20.75%）和9例（36.00%）。肿瘤合并下肢深静脉血栓接受抗凝治疗的患者共75例，仅32例接受规范的抗凝治疗方案，另有1例使用舒血宁抗栓治疗。最常使用的药物为低分子肝素钙（25例），其次为依诺肝素（24例）、那屈肝素（23例）和利伐沙班（3例），确诊前接受预防性抗凝患者13例。肿瘤合并下肢浅静脉血栓接受抗凝治疗的患者共12例，仅5例接受规范的抗凝治疗方案，另有1例患者使用舒血宁抗栓治疗。抗凝治疗最常使用的药物为低分子肝素钙（7例），其次为依诺肝素（2例）、利伐沙班（2例）和那屈肝素（1例），确诊前接受预防性抗凝患者5例。

2.3 肿瘤合并PE 患者情况分析

肿瘤合并PE 患者共9例，其中女性6例，妇科肿瘤比例最高，为33.33%（3/9），其他依次为乳腺22.22%（2/9）、喉22.22%（2/9）、肾11.11%（1/9）、食 管11.11%（1/9）。3例发生肿瘤转移。手术是发生PE 的最常见原因，占比77.78%（7/9）。确诊前接受预防性抗凝者2例（22.22%），确诊后接受规范的抗凝治疗方案患者6例，最常使用的抗凝药物为低分子肝素钙（3例），其次为依诺肝素（2例）、那屈肝素（1例），抗凝时间7（6，11）d。

2.4 肿瘤合并颈部静脉血栓形成情况分析

肿瘤合并颈部静脉血栓患者共23例，其中女性20例，乳腺肿瘤发生率最高，为82.61%（19/23），其他依次为骨骼与肌肉[13.04%（3/23）]、妇科[4.35%（1/23）]。2例患者发生肿瘤转移，输液港[91.30%（21/23）]、化疗[52.17%（12/23）]是颈部静脉血栓形成的主要原因。无患者确诊前接受预防性抗凝治疗，确诊后7例患者接受抗凝治疗，其中5例接受规范的抗凝治疗方案，抗凝治疗最常使用的药物为利伐沙班（3例）、依诺肝素（3例），其次为那屈肝素（1例），抗凝时间为7（4，23）d。

2.5 妇科、乳腺外科和结直肠外科肿瘤患者围手术期预防性抗凝情况

2.5.1 妇科肿瘤患者围手术期预防性抗凝情况

妇科恶性肿瘤患者共计15 146例，手术治疗8481例，术后进行预防性抗凝治疗共计1092例（12.88%）。（表1）

表1 妇科肿瘤患者围手术期预防性抗凝情况

2.5.2 乳腺肿瘤患者围手术期预防性抗凝情况

乳腺外科住院治疗的恶性肿瘤患者20 909例，手术治疗16 137例，术后进行预防性抗凝治疗患者共计426例（2.64%）。（表2）

表2 乳腺肿瘤患者围手术期预防性抗凝情况

2.5.3 结直肠肿瘤患者围手术期预防性抗凝情况

结直肠外科住院治疗的恶性肿瘤患者10 936例，手术治疗8814例，术后进行预防性抗凝治疗患者共6541例（74.21%）。（表3）

表3 结直肠肿瘤患者围手术期预防性抗凝情况

3 讨论

不同原发肿瘤病灶CAT的发生率为8%～19%，年龄和性别匹配的非肿瘤对照组患者VTE发生率仅为1.4%[11]。妇科、脑、胰腺、胃、膀胱、肺、淋巴瘤、肾方面的肿瘤静脉血栓发生风险较高，在门诊化疗患者中与VTE高发病率相关的活动性肿瘤一般发生于胃、胰腺、肺、淋巴瘤、妇科、膀胱和睾丸[1]。产后、高龄、大型开放手术（＞45 min）、腹腔镜手术（＞45 min）、卧床均是VTE的危险因素，也是VTE风险评估量表（Caprini评分量表）的评分项目。

本研究结果显示，妇科肿瘤合并VTE患者最多，其次为乳腺肿瘤和结直肠肿瘤等。对于妇科肿瘤术后和结直肠术后的患者而言，即使不留置中心静脉通路，也是术后VTE发生的高危人群。尽管与其他类型肿瘤相比，乳腺癌患者发生VTE的风险较低，但患有VTE的女性与非肿瘤患者相比，VTE的风险仍增加了3～4倍[12-13]。乳腺恶性肿瘤患者Caprini评分一般为低、中危，而本研究中CAT比例较高，可能原因：（1）乳腺癌检出率增加，世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，居全球恶性肿瘤第1位，超过了肺癌的220万例[14]。（2）院内乳腺术后患者预防性抗凝比例低，2016年进行抗凝治疗的患者比例最高（6.27%），2017—2021年抗凝比例仅为1.09%～2.22%。（3）乳腺癌合并VTE的风险呈时间相关性，2017年一项研究结果显示VTE在确诊为乳腺癌后6个月发病率最高，此后风险持续增加，在平均7.2年的随访时间中，VTE累积发生率达5.1%[15]。另一项研究指出，约1%的乳腺癌患者在2年内发生VTE，最高发病率发生于确诊后的前6个月[16]。Momeni和Fox[17]研究在乳腺肿瘤合并VTE患者中32.9%于出院前发现，而67.1%于出院后90 d内发现。（4）留置CVC 患者较多，本研究中留置输液港及CVC 后出现静脉血栓患者22例，其中患乳腺癌20例。因此，乳腺肿瘤相关VTE 需引起新的重视。

VTE 是肿瘤患者接受外科手术后30 d 内最常见的死亡原因之一[18]，中国国家卫生健康委员会发布的《2021年国家医疗质量安全改进目标》中明确提出临床应提高VTE 规范预防率[19]。对于腹腔镜或开放性腹盆腔肿瘤手术患者，于术后30 d 使用低分子肝素类药物预防血栓有助于降低术后VTE 风险[20-21]，且出血风险无明显增加。肿瘤学和血栓形成基础研究（the Fundamental Research in Oncology and Thrombosis Study，FRONTLINE）调查指出，仅50%的肿瘤外科医师在治疗中进行预防性抗凝[22]。在DissolVE-2研究中，有VTE 风险的外科住院患者接受VTE 预防治疗的总比例为14.3%，采取恰当的预防措施比例仅为9.3%[23]。本研究中仅20例患者接受预防性抗凝，对于已经确诊的CAT 患者，如出血风险小于栓塞风险需进行抗凝3～6个月甚至更长，抗凝药物优先选用低分子肝素类药物，也可使用利伐沙班。本研究中共100例患者接受治疗性抗凝，仅48例患者接受规范的治疗性抗凝，最常使用的抗凝药物为低分子肝素钙，其次为依诺肝素、那屈肝素和利伐沙班，另有1例使用舒血宁进行抗栓治疗。治疗性抗凝时间为1～30 d，平均（7.16±5.72）d。抗凝时间较短、抗凝剂量不足、药物使用频次不正确是抗凝治疗不规范的主要原因。可见，本研究CAT 的预防率和规范治疗率明显较低，临床实践与指南之间存在巨大鸿沟。

Agzarian 等[24]进行了一项回顾性分析，157例接受肺肿瘤切除的患者接受预防性抗凝直至出院，术后30 d 左右行胸部CTA、双下肢静脉多普勒超声检查，VTE 发病率为12.1%，包括14例PE、3例DVT、1例PE合并DVT，1例为肺静脉残端的巨大左心房血栓，VTE患者的30 d病死率为5.2%，其中1例患者再次入院后死于继发性大面积原位同侧PE。腹腔或盆腔肿瘤手术后数周，VTE风险仍存在。有研究结果显示，54%的患者在出院后发现VTE，结直肠肿瘤和泌尿生殖系统肿瘤患者术后发生VTE 的风险明显更高[25]。本研究中20例患者接受了预防性抗凝但最终仍然出现VTE，可能与抗凝时间短有关，盆腹腔术后通常需预防性抗凝4周，本研究中预防性抗凝时间仅为（7.75±4.00）d。可见，即使术后进行预防性抗凝，但若抗凝时间不足，仍有发生CAT的风险。

综上所述，下肢静脉血栓是院内围手术期CAT的主要类型且多位于左侧。CAT多见于女性患者，妇科肿瘤、乳腺肿瘤和结直肠肿瘤合并VTE比例较高。抗凝时间较短、抗凝剂量不足、药物使用频次不正确是抗凝治疗不规范的主要原因。CAT规范的预防性抗凝率低，术后进行预防性抗凝时间不足，CAT仍然存在发生的风险。本院CAT的防治工作并不规范，临床实践与指南之间存在巨大鸿沟，临床诊疗中应充分利用各类VTE评分表，给予足量、足够疗程的预防和治疗性抗凝方案，以便降低患者病死率，提高其生活质量。