磺达肝癸钠和低分子肝素治疗复发性流产的疗效对比

杨妮 林姬 陈灼英 李微微 黄建芬 刘锦辉 沈诗佳

[摘要] 目的 比較磺达肝癸钠和低分子肝素治疗复发性流产的疗效。方法 选取2021年1—6月就诊于福建医科大学附属闽东医院接受治疗的128例复发性流产患者作为研究对象，采用随机数字表将研究对象分为观察组与对照组，每组各64例。对照组采用低分子肝素钠注射液治疗，观察组采用皮下注射磺达肝癸钠治疗，治疗两周，比较两组的凝血功能、抗心磷脂清除率、激素水平及不良反应发生情况。结果 治疗前两组的PT、TT、APTT及FIB比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组的PT、TT、APTT长于对照组，FIB低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者的抗心磷脂抗体清除率为 73.43%（47/64），明显高于对照组的 57.81%（37/64），差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者的β-hCG、孕激素水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组患者的β-hCG、孕激素水平均较治疗前上升，且观察组高于对照组（P<0.05）。 观察组注射部位皮肤反应、肝功能异常发生率明显低于对照组（P<0.05），两组患者的口或鼻黏膜出血、血小板减少和阴道出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 磺达肝癸钠治疗复发性流产患者可改善妊娠结局，不良反应极少，值得临床应用。

[关键词] 复发性流产;磺达肝癸钠;低分子肝素;凝血功能

[中图分类号] R563.5          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）10-0055-04

[Abstract] Objective To compare the curative effect of fondaparinux sodium and low molecular weight heparin on recurrent spontaneous abortion. Methods A total of 128 patients with recurrent spontaneous abortion who received treatment in our hospital from January to June 2021 were selected as the research subjects. The subjects were divided into the observation group and the control group by random number table， with 64 cases in each group. The control group was treated with low-molecular-weight heparin sodium injection， and the observation group was treated with subcutaneous injection of fondaparinux sodium. The treatment lasted two weeks. The blood coagulation function， anticardiolipin clearance rate， hormone levels， and adverse reactions were compared between the two groups. Results Before treatment， there was no significant difference in PT， TT， APTT， and FIB between the two groups （P>0.05）. After treatment， the PT， TT and  APTT in the observation group were longer than those in the control group （P<0.05），the FIB  level in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）. The anticardiolipin antibody clearance rate was 73.43% （47/64）， which was significantly higher than 57.81% （37/64） in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no statistically significant difference in the levels of β-hCG and progesterone between the two groups of patients （P>0.05）. After treatment， the levels of β-hCG and progesterone in the two groups were higher than before treatment， and the levels of the observation group were higher than the control group （P<0.05）. The incidence of skin reaction at the injection site and abnormal liver function in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of oral and nasal mucosal bleeding， thrombocytopenia， and vaginal bleeding between the two groups （P>0.05）. Conclusion Fondaparinux sodium in the treatment of recurrent spontaneous abortion can improve the pregnancy outcome with fewer adverse reactions， which is worthy of clinical application.2207F6A8-CA3C-4BE2-BF1F-3FA6AF6630A2

[Key words] Recurrent spontaneous abortion;Fondaparinux sodium;Low molecular weight heparin;Coagulation function

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指孕妇连续发生2次及以上妊娠28周之前的胚胎停育或流失。RSA的病因极其复杂，因此，对于选择合适的治疗方法维持其继续妊娠，是临床医生面对的重大课题[1-2]。大部分研究认为，RSA与孕期病理血液高凝状态即血栓前状态（prethromboticstate，PTS）密切相关，可导致胎盘局部微血栓形成，造成供血供氧不足，从而引起流产[3-4]。为了改善RSA患者PTS，目前发现妊娠期进行抗凝和抗血小板治疗是有效的[5]。近年来，低分子肝素钠逐渐应用于复发性流产治疗，其半衰期较长，不能通过胎盘屏障，从而对胎儿影响甚小，得到临床医生的广泛认可[6-7]。磺达肝癸钠是一种化学合成的新型肝素类药物，其仅抑制凝血因子 Xa，而不抑制凝血酶活性，具有半衰期长和出血少等优点，在动静脉血栓疾病的防治中得到广泛应用[8-9]。然而国内目前关于磺达肝癸钠用于复发性流产患者的治疗报道极少。基于此，本研究以低分子肝素治疗作为比较，旨在探讨磺达肝癸钠的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2021年1—6月就诊于福建医科大学附属闽东医院接受治疗的128例复发性流产患者作为研究对象，年龄22～37岁，平均（29.32±3.07）岁，流产次数2～6次，平均（3.57±1.32）次，病程0.5～20.0个月，平均（10.63±1.23）个月。纳入标准：①符合复发性流产诊断标准[10];②配偶双方外周血染色体核型正常;③单胎妊娠;④对本研究药物耐受;⑤诊断为易栓症[11];⑥研究对象均自愿参与研究，并签署知情同意书。排除标准[7]：①合并精神认知功能障碍者;②合并严重的心肝肾功能不全者;③合并出血性疾病者;④合并感染性疾病及自身免疫性疾病者;⑤合并其他导致反复流产的病因未得到有效治疗者。本研究经医院医学伦理委员会批准。采用随机数字表将研究对象分为观察组与对照组，每组各64例。两组的年龄、体质量指数（BMI）、流产次数和受孕方式比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。见表1。

1.2 方法

对照组采取低分子肝素钠注射液治疗，具体治疗方法为皮下注射低分子肝素钠（江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字H20020179，规格：5000 IU），1次/d，5000 U/次。觀察组采用皮下注射磺达肝癸钠（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183122，规格：0.5 ml∶2.5 mg）治疗，2.5 mg/次，1次/d。两组患者均于受孕当月月经结束后开始或检测尿 HCG 试验阳性当天给药，治疗两周。

1.3 观察指标

①两组妊娠结局比较。检测治疗前后两组患者的PT、TT、APTT及FIB水平，采用全自动血凝分析仪（美国沃丰ACLTOP1000）进行检测;②两组的抗心磷脂清除率比较。采用 ELISA 法（深圳亚辉龙生物科技有限公司）检测血清抗心磷脂抗体，根据试剂盒说明书操作;③检测治疗前及治疗后（妊娠12周）两组患者的血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）、孕激素水平。④两组不良事件比较。口或鼻黏膜出血、注射部位皮肤反应、血小板减少、阴道出血及肝功能异常。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组妊娠结局比较

治疗前两组的PT、TT、APTT及FIB比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后观察组的PT、TT、APTT长于对照组，FIB低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组抗心磷脂清除率比较

观察组患者的抗心磷脂抗体清除率为 73.43%（47 / 64），明显高于对照组的 57.81% （37/64），差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 两组患者的激素水平比较

治疗前，两组患者的β-hCG、孕激素水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组患者的β-hCG、孕激素水平较治疗前明显上升，且观察组高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者的不良反应发生情况比较

观察组的注射部位皮肤反应、肝功能异常发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.001）;两组的口鼻黏膜出血、血小板减少和阴道出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），两组的不良反应总发生率比较，差异有统计学意义（P<0.001）。见表4。

3 讨论

复发性流产病因极其复杂，复发性流产易导致感染、损伤子宫内膜、宫腔粘连，甚者导致不孕症[12]。既往研究表明，妊娠期间凝血功能会明显增强，血液处于高凝状态，易致胎盘为循环血栓，从而增加RSA等妊娠并发症的发生风险[13]。因此，妊娠期给予抗凝和抗血小板药是RSA患者常见的治疗手段，可明显改善妊娠结局，在临床上得到广泛认可。

低分子肝素钠是一种分子量较大抗凝剂，不通过胎盘屏障。目前研究表明，RSA患者妊娠期间应用低分子肝素钠治疗可以预防流产，改善妊娠结局[14-15]。磺达肝癸钠是一种新型凝血因子 Xa抑制剂，具有出血少、疗效确切等特征，半衰期约为17 h，明显长于低分子肝素钠的3.5 h，抗凝效果较好，但其在RSA领域的应用甚少，国内罕见报道。因此，本研究拟观察磺达肝癸钠治疗RSA对患者的凝血功能、激素水平及抗心磷脂抗体的影响，并与低分子肝素钠比较。本研究结果显示，治疗前两组的PT、TT、APTT及FIB比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组的PT、TT、APTT长于对照组，FIB低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明妊娠期孕妇血液处于生理性高凝状态，而病理性高凝状态则会导致胎盘微循环障碍，增加RSA发生风险。本研究选取的四项指标均为反映机体凝血功能的常用指标，结果显示用药前均处于明显异常范围，而在应用磺达肝癸钠后，四种指标较低分子肝素钠改善更为明显，表明磺达肝癸钠具有更好的抗凝效果，可能与其药理效应有关。现代药理学表明，磺达肝癸钠可有效调控血管新生，阻断血小板的黏附与聚集，进而增加患者血管壁的通透性，更有利于胎儿发育。抗心磷脂抗体阳性孕妇血液处于高凝状态，胎盘绒毛中血管易形成微血栓，引起胎盘梗死，最终导致流产、胎停等情况的发生[16]。因此，降低其水平可显著降低RSA发生风险，结果显示磺达肝癸钠具有更强的抗心磷脂清除作用，可能与其减少抗心磷脂抗体之间的结合有关，从而发挥清除作用，但其作用机制还有待进一步研究。本研究结果显示，观察组的β-hCG、孕激素水平均高于对照组，说明磺达肝癸钠具有更理想的保胎效果，可提高β-hCG和孕激素水平，优化早期胚囊发育状态。用药不良事件是临床用药的关键观察指标，本研究结果显示，磺达肝癸钠治疗引起的注射部位皮肤反应、肝功能异常发生率明显低于对照组（P<0.05），两组的口鼻黏膜出血、血小板减少和阴道出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），磺达肝癸钠不良反应发生率较低，表明其安全性较高。其原因可能与磺达肝癸钠为人工化学合成的药物，纯度高，不是来自于动物成分。因此，机体对药物产生的免疫变态反应极小，此外，其不影响凝血酶活性，不干涉外源性的凝血途径，很大程度上减少了用常规抗凝药物造成易出血的风险，基本不需要监测常规凝血功能，因此，应用磺达肝癸钠的总体治疗成本更低，同时磺达肝癸钠通过屏障的药物剂量极低，对胎儿几乎不会产生影响，安全性较高[17]。2207F6A8-CA3C-4BE2-BF1F-3FA6AF6630A2

综上所述，磺达肝癸钠治疗复发性流产可明显改善妊娠结局、出血少、不良反应少、安全性较高，值得临床推广应用，下一步工作中需进行多中心和大样本量的研究，以进一步证实研究成果。

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（收稿日期：2021-07-05）2207F6A8-CA3C-4BE2-BF1F-3FA6AF6630A2