不同剂量利伐沙班预防老年非瓣膜性房颤患者脑卒中临床对比

彭飞飞 陶晓晓 章熠 王俊

[摘要] 目的 分析不同剂量利伐沙班对预防老年非瓣膜性房颤患者脑卒中的临床效果。方法 选取2019年4月至2020年3月间浙江省台州市第一人民医院收治的105例缺血性脑卒中合并非瓣膜性房颤患者为研究对象，以区组随机化法将其分为对照组、大剂量组与小剂量组，每组各35例。对照组采取华法林治疗，大剂量组患者在对照组基础治疗上联合20 mg/d利伐沙班治疗，小剂量组患者在对照组基础治疗上联合10 mg/d利伐沙班，比较三组患者的栓塞事件发生率、出血事件发生率及不良反应发生率。结果 治疗后，小剂量组患者的栓塞事件发生率、出血事件发生率分別为8.57%、2.85%，均显著低于对照组（34.29%、8.57%）与大剂量组（17.14%、5.71%），差异有统计学意义（P<0.05）;小剂量组患者不良反应发生率均显著低于对照组与大剂量组，差异有统计学意义（P<0.05）;对照组和大剂量组两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，三组患者的INR值、凝血酶原时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 小剂量的利伐沙班可有效预防老年非瓣膜性房颤患者发生脑卒中，且作用迅速，治疗依从性高，较华法林使用更为方便，对患者预后产生相应的积极影响。

[关键词] 利伐沙班;华法林;老年非瓣膜性房颤;脑卒中

[中图分类号] R973.2;R445.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）10-0028-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical effect of different doses of rivaroxaban in the prevention of stroke in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation. Methods A total of 105 patients with ischemic stroke complicated with non-valvular atrial fibrillation admitted to Taizhou First People′s Hospital in Zhejiang Province from April 2019 to March 2020 were selected as the study subjects and divided into the control group， high-dose group， and low-dose group by block randomization， with 35 cases in each group. The patients in the control group were treated with warfarin. The patients in the high-dose group were treated with 20 mg/day of rivaroxaban based on the basic treatment of the control group. The patients in the low-dose group were treated with 10 mg/day of rivaroxaban based on the basic treatment of the control group. The incidence rate of embolic events， bleeding events， and adverse reactions were compared among the three groups. Results After treatment， the incidence rate of embolic events and bleeding events in the low-dose group were 8.57% and 2.85%， respectively， which were significantly lower than those in the control group （34.29%， 8.57%） and high-dose group （17.14%， 5.71%）， with significant difference （P<0.05）. The adverse reactions in the low-dose group were significantly lower than those in the control group and high-dose group， with significant difference （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the control and high-dose groups （P>0.05）. After treatment， there was no significant difference in INR value and prothrombin time among the three groups （P>0.05）. Conclusion Low-dose rivaroxaban can effectively prevent stroke in elderly patients with non-valvular atrial fibrillation， with rapid effect and high treatment compliance. It is more convenient than warfarin and has a positive impact on the prognosis of patients.00366B76-8236-4981-BCAC-B58444278E44

[Key words] Rivaroxaban; Warfarin; Non-valvular atrial fibrillation in the elderly; Stroke

心脑血管疾病作为人类健康的一大杀手，其病死率在我国各类疾病中居于首位。脑卒中作为典型的心脑血管疾病，有相当一部分的患者是因心房颤动所致的脑卒中，且因心房颤动致脑卒中的比例呈递增态势[1-2]。心房颤动是心律失常的最常见表现形式，同样具有较高的病死率、致残率，且具有累计复发率[3]。非瓣膜性房颤作为心房颤动的類型之一，其对于脑卒中的引发率是正常窦性心律患者的6倍之多[4]。针对预防心房颤动患者出现的脑卒中，以往所采用的是维生素K拮抗剂，如华法林，其作用机制为抑制维生素K参与凝血因子合成，故具有较好的预防血栓栓塞效果。华法林的效果同样可见一斑，需及时结合血液凝固情况，对其剂量予以调整，否则会对患者产生极高的治疗风险[5]。利伐沙班则是近年来应用较多的抗Xa抑制剂，对于凝血酶具有直接阻断作用。本文旨在研究不同剂量利伐沙班对于预防老年非瓣膜性房颤患者脑卒中的临床效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

以2019年4月至2020年3月间浙江省台州市第一人民医院收治的105例缺血性脑卒中合并非瓣膜性房颤患者为研究对象，以区组随机化法将其分为对照组、大剂量组与小剂量组，每组各35例。本研究经医院医学伦理委员会批准。三组患者的性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、血压、是否既往服用阿司匹林、华法林、脑卒中危险评分及基础疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准  ①年龄≥60岁;②参照《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议（2016）》[6]，并结合超声心电图、12导联动态心电图检查结果，均可确诊为非瓣膜性房颤者;③结合欧洲心脏病学会（The European Society of Cardiology，ESC）所提出的血栓栓塞危险评估CHA2DS2-VASc评分标准[7]，评分均≥2分者;④均不存在抗凝禁忌证者;⑤对本研究所用药物均无过敏反应者;⑥临床资料、既往病史清晰者;⑦患者及其家属均对本研究表示知情，并自愿签署知情协议书。

1.2.2排除标准  ①具有出血性疾病或相关血小板问题者;②合并存在消化性溃疡者;③合并存在严重的肝肾衰竭或合并其他严重基础性疾病者;④具有脑卒中病史者;⑤具有精神类疾病或交流障碍者;⑥临床资料缺失者;⑦在7 d内服用其他非甾体消炎类药物者。

1.3方法

1.3.1对照组  给予患者以华法林进行治疗，即指导患者于睡前口服华法林钠片（Orion  Corporation Orion Pharma生产，国药准字H20110108，规格：3 mg/片），起始剂量为3 mg/次，1次/d，结合其国际标准化比值（international normalized ratio，INR）对口服剂量进行调整，持续治疗12个月。

1.3.2大剂量组  在对照组基础治疗上，联合大剂量利伐沙班进行治疗，即指导患者口服利伐沙班片（Bayer AG生产，国药准字HJ20180076，规格：20 mg/片），20 mg/次，1次/d，持续治疗12个月。

1.3.3小剂量组  在对照组基础治疗上，联合小剂量利伐沙班进行治疗，即指导患者口服利伐沙班片（Bayer AG生产，国药准字HJ20180076，规格：10 mg/片），10 mg/次，1次/d，持续治疗12个月。

1.4观察指标及评价标准

1.4.1相关事件发生率  结合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]中关于脑卒中的症状描述，并结合患者的头颈部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查结果，对患者的脑卒中发生率进行记录并对比。记录患者的肺栓塞、下肢静脉栓塞、心肌梗死等其他栓塞事件，并比较其发生率。记录患者的消化道大出血、咳血等出血事件，并比较其发生率。

1.4.2不良反应  记录患者的消化不良、恶心或胃肠道反应、呼吸困难、头晕头疼、皮肤过敏、眩晕及失眠等不良反应情况，并比较其发生率。

1.4.3其他  记录并比较患者的INR值及凝血酶原时间。

1.5统计学方法

所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析，计量资料以均数加减标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1三组患者相关事件发生率比较

治疗后，小剂量组患者的脑卒中发生率显著低于对照组与大剂量组（P<0.05），大剂量组患者的脑卒中发生率显著低于对照组（P<0.05）;小剂量组患者的栓塞事件总发生率显著低于对照组与大剂量组（P<0.05），大剂量组患者的栓塞事件总发生率显著低于对照组（P<0.05）;小剂量组患者的出血事件总发生率显著低于对照组（P<0.05），但与大剂量组相比，差异无统计学意义（P>0.05），大剂量组患者的出血事件总发生率显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2三组患者不良反应发生情况比较

小剂量组患者的消化不良、恶心或胃肠道反应、呼吸困难、头晕头疼、皮肤过敏、眩晕、失眠发生率分别为5.71%、14.29%、2.85%、14.29%、0、8.57%、2.85%，均显著低于对照组与大剂量组（P<0.05）;对照组和大剂量组两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。00366B76-8236-4981-BCAC-B58444278E44

2.3三组患者INR值、凝血酶原时间比较

治疗后，三组患者的INR值和凝血酶原时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3讨论

心房颤动作为持续性心律失常，常见病因较多，主要包含高血压、冠心病等常见的心血管疾病，部分患者甚至因甲状腺功能亢进症致心房颤动，少数患者则合并其他类型的心律失常[9]。心房颤动发生率随着患者年龄的增长而增加，在75岁以上老年患者中，其发生率高达10%。非瓣膜性房颤是心房颤动的一种类型，其因多重交错的波状折返型电活动致使心房颤动，并可使心房颤动频率达到350/min的高频率[10]。心房颤动作为脑卒中的独立危险因素之一，其病死率为非房颤引发梗死的2倍之多，且其致残率及复发率同样具有高水平表达。故脑卒中作为心房颤动患者最严重的并发症之一，应采取相应的预防手段进行干预，由此为患者创造更为良好的生存条件[11-12]。

临床上针对治疗心房颤动的通常以预防为主，并对其已经出现的相应临床症状予以改善。华法林是具有悠久历史的抗凝类药物，其疗效得到国内外临床的认可，故至今仍应用于临床治疗[13]。但华法林亦具有其局限性，即易与其他药物或食物相作用，从而引起治疗窗口狭窄，且华法林在患者个体间的作用差异较大，对于其剂量的控制，需结合INR数据的监测进行调整，否则易造成患者依从性差等治疗风险。随着医学技术的不断发展，新型的抗凝类药物不断涌现，为心房颤动患者带来福音，利伐沙班则是新型抗凝类药物的典型之一[14]。利伐沙班具有高度的选择性，能够与Xa因子相结合，进而抑制凝血酶的活性。而利伐沙班的剂量则控制其对于凝血酶的活性，相较于同为Xa抑制剂的肝素，利伐沙班无需抗凝血酶Ⅲ参与抗凝，其与Xa因子可直接进行结合并作用。利伐沙班与其他药物及食物较少发生相互作用，且使用过程中无需机械能剂量调整及INR数据监控，具有更高的用药安全性[15]。新型口服抗凝药物虽能够有效治疗该类疾病，但其属于进口药物，我国尚未完全引进，故对于该类药物的安全性及抗凝效果则有待考证，利伐沙班在我国已大面积应用于抗凝治疗，且表现出较好的疗效及安全性[16-17]。

近年来，针对非瓣膜性房颤的防治，国内外的相关指南专家共识均推荐采用口服抗凝类药物进行治疗。非瓣膜性房颤患者在发生脑卒中后，应及时对其进行病因评估，并结合其梗死的面积、CHADS2评分及患者年龄等因素，对起始治疗时间进行确定，对其进行具有个体化的治疗，方可获得相应的治疗效果。结合本研究结果可知，在患者接受相应的治疗后，其脑卒中事件、栓塞事件及出血事件的发生率比较，应用小剂量利伐沙班的患者发生率均低于对照组和大剂量组;而在不良反应发生率方面，应用小剂量利伐沙班的患者仅在皮肤过敏方面具有相应的优势;即说明利伐沙班在抗凝方面，具有与华法林相同的作用，且在其他负面影响方面，利伐沙班具有更低的发生率。利伐沙班的生物利用度良好，不受患者的饮食限制，且其起效迅速，可通过双途径进行代谢[18-19]。但利伐沙班在实际的临床应用上往往存在一定的局限性，如价格因素，需结合患者的经济水平考虑[20]。

综上所述，小剂量的利伐沙班可有效预防老年非瓣膜性房颤患者发生脑卒中，且作用迅速，治疗依从性高，较华法林使用更为方便，对患者预后产生相应的积极影响。但本研究的样本数量较少，若需完全论证该观点，则需扩大样本数量进一步验证。

[参考文献]

[1]   张华，王力，郭旭，等.老年非瓣膜性心房颤动患者脑卒中前认知功能的临床特点分析[J].中华老年心脑血管病杂志，2017，19（4）：362-365.

[2]   陈雨意，陈艳红，张勇华，等.高危心房颤动合并冠心病左心耳封堵预防脑卒中的单中心回顾性研究[J].中华心律失常学杂志，2017，21（4）：336-340.

[3]   郭健，关天嘉，刘远立，等.不同性别心房颤动患者缺血性脑卒中的相关因素分析[J].中华预防医学杂志，2019， 53（11）：1136-1140.

[4]   沈尤美，杨刚，王子盾，等.非瓣膜性心房颤动患者脑卒中风险与肾功能的相关性研究[J].中华心律失常学杂志，2019，23（3）：197-202.

[5]   王光记，孔彬，刘育，等.华法林抗凝治疗终末期肾病行血液透析并心房颤动患者的临床观察[J].中华全科医师杂志，2019，18（2）：161-165.

[6]   秦明照，张新军，张迎怡，等.老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议（2016）[J].中华老年医学杂志，2016， 35（9）：915-928.

[7]   杨廷杰，张菲斐，荆莉，等.左心房球形度与心房颤动患者血栓栓塞事件的相关性研究[J].中华内科杂志，2019， 58（12）：883-888.

[8]   中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志，2018，51（9）：666-682.

[9]   王光记，孔彬，沈才杰，等.阵发性心房颤动患者心房电机械延迟与短暂性脑缺血发作/脑卒中关系的研究[J].中华心律失常学杂志，2019，23（3）：203-207.

[10]  王丽，陈庆伟，冯琴，等.老年心房颤动患病率与缺血性脑卒中及CHA2DS2-VASc评分的相关性[J].中华高血压杂志，2017，25（12）：1200.

[11]  黃珊娇，洪华山.老年非瓣膜性心房颤动住院患者缺血性脑卒中的预测因素[J].中华老年心脑血管病杂志，2019， 21（3）：43-47.

[12]  李晶，石婧，林琴，等.80岁及以上高龄非瓣膜病心房颤动患者抗栓治疗与脑卒中的相关性[J].中华老年医学杂志，2017，36（5）：497-501.

[13]  陈俊华，张淳，张存新，等.急性缺血性脑卒中合并非瓣膜性心房颤动患者启用利伐沙班抗凝治疗时机的探讨[J].中华老年心脑血管病杂志，2019，21（6）：605-608.

[14]  陈桂浩，杨跃进.利伐沙班在特殊人群房颤中的研究进展[J].中华医学杂志，2017，97（26）：2078-2080.

[15]  张媛.利伐沙班在房颤合并冠心病患者中应用的探索[J].中华心脏与心律电子杂志，2017，5（2）：74-76.

[16]  孙军奎，贺连栋，薛兴翠，等.脑心通胶囊联合利伐沙班治疗急性肺栓塞疗效及对IL-6、CRP和TNF-α水平影响[J].中华中医药学刊，2019，37（12）：3061-3065.

[17]  陈俊华，张淳，张存新，等.急性缺血性脑卒中合并非瓣膜性心房颤动患者启用利伐沙班抗凝治疗时机的探讨[J].中华老年心脑血管病杂志，2019，21（6）：605-608.

[18]  门剑龙，翟振国，任静，等.利伐沙班治疗监测新进展[J].中华检验医学杂志，2019，42（8）：710-716.

[19]  马睿，任静，李杨，等.采用抗活化因子Ⅹ活性试验评估利伐沙班血药浓度的研究[J].中华检验医学杂志，2020， 43（3）：291-295.

[20]  孙沙沙，曹剑，刘宏斌，等.利伐沙班治疗老年血栓性疾病患者的疗效和安全性[J].中华老年医学杂志，2020，39（1）：43-46.

（收稿日期：2021-03-01）00366B76-8236-4981-BCAC-B58444278E44